4차 산업혁명시대 첨단바이오의약품에 대한 선진 허가심사 제도 연구

2019년 11월

식품의약품안전처

손 경 희

차   례

Ⅰ. 국외 훈련 개요	3

1. 훈련 기관 개요	4

2. 훈련 요약서	7

Ⅱ. 서론	8

Ⅲ. 본론	11

1. 바이오의약품 관련 미국 법령	11

2. 미국 FDA 바이오의약품 허가심사 조직 운영현황	20

3. 바이오의약품 허가심사제도	38

4. 바이오의약품의 허가심사 관련 지침	47

5. 첨단바이오의약품등 연구개발 동향 분석	77

6. 첨단바이오의약품 제품화 촉진을 위한 허가특례제도연구	93

7. 바이오의약품개발업체 지원정책 및 프로그램	97

Ⅳ. 결론 및 고찰	100

Ⅴ. 참고문헌	102

[그림 목차]

그림 1. 4차 산업혁명

그림 2. 미국 FDA 조직도

그림 3. CBER 조직도

그림 4. 글로벌 줄기세포치료제 주요 파이프라인 현황

Ⅰ. 국외훈련개요

1. 훈련국 : 미국

2. 훈련기관명 : 샌포드 번햄 프레비스 의학연구소

(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery

Institute, SBP)

3. 훈련분야 : 보건의료분야

4. 훈련기간 : 2017.12 - 2019.12

1. 훈련기관 소개

1. 기관개요

○ 훈련국 : 미국(U.S.A)

○ 훈련기관명 : 샌포드 번햄 프레비스 의학연구소

○ 훈련형태 : 일반장기 직무훈련

○ 훈련기관 인터넷 웹 주소 : http://www.sbpdiscovery.org

○ 주소 : 10901 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA

2. 기관소개

○ 연혁

- 샌포드 번햄 프레비스 의학 연구소 (Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)는 1976년 설립된 비영리 독립연구기관이다.

○ 설립목적

- 암, 신경과학, 면역 및 대사장애영역 등에서 충족되지 못한 임상적 필요를 해결하기 위한 신약(unmet needs medicine) 개발과 기초 연구를 수행함으로써 질병치료기회 확대 및 인류보건 증진을 목표로 하고 있다.

○ 미션

- 인류보건증진을 위한 world-class의 협력적인 생물학적 연구 수행 및 임상적용을 미션으로 하고 있다.

○ 재원

- 미국 국립보건원(NIH) 등 주로 연방정부 자금지원으로 운영되며, 각종 재단 및 개인기부 등을 통해 운영되고 있다.

(미국 NIH 보조금 기금으로 상위 4개 연구기관)

○ 조직

- 과학자만 1,000명 이상 근무하는 바이오의약분야 미국 최대연구소 중 하나이며, 연구소내에 아래와 같은 센터들이 있다.

1) 미국 암연구소(NCI) 지정 Cancer Center

2) Neuroscience and Aging Research Center

3) Infection and Inflammatory Disease Center

4) Center for metabolic Origins of Disease

5) Sanford Children’s Health Research Center

6) Center for Stem cells & Regenerative Medicine

○ 주요 연구분야

- 연구분야 : 암, 신경과학, 면역 및 대사장애영역 등에서 충족되지 못한 임상적 필요를 해결하기 위한 신약 개발과 기초 연구를 수행한다.

- 핵심분야 : 줄기세포 및 재생의료연구센터에서는 줄기세포를 기반으로 하는 첨단바이오기술을 활용한 세포치료제 개발 및 재생의료연구를 통해 질병치료기회를 확대하는 등 인류보건 증진을 위해 세계를 선도하는 차세대 첨단연구를 수행한다.

2. 훈련결과보고서 요약서

성 명	손경희		직 급			보건연구관
소 속	식품의약품안전처		연락처 (email)			kyungsohn@korea.kr
훈 련 국	미국	훈련기간		2017.12 ～ 2019.12
훈련기관	샌포드 번햄 프레비스 의학연구소(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)				보고서매수		103 매
훈련과제	4차 산업혁명시대 첨단바이오의약품에 대한 선진 허가심사 제도 연구
보고서제목	4차 산업혁명시대 첨단바이오의약품에 대한 선진 허가심사 제도 연구
내용요약	ㅇ 바이오의약품 관련 미국 법령 분석 ㅇ 미국 FDA 바이오의약품 허가심사 조직 운영 현황 ㅇ 바이오의약품 허가심사 제도 연구 ㅇ 바이오의약품의 허가심사 관련 지침 ㅇ 첨단바이오의약품 등 연구개발 동향 분석 ㅇ 첨단바이오의약품 제품화 촉진을 위한 허가특례제도연구 ㅇ 바이오의약품개발업체 지원정책 및 프로그램조사

Ⅱ. 서론

4차 산업혁명은 3차 산업혁명을 기반으로 디지털 기술과 바이오산업과 물리학 등의 경게를 허무는 융합의 기술 혁명을 말한다. 4차 산업혁명시대는 인공지능(AI), 3D 프린팅, 자율주행 자동차, 사물인터넷(IoT) 등 다양한 기술의 융합을 통한 새로운 산업창출이 예상되며, 특히 바이오헬스산업의 전성기가 될 것으로 전망된다.

바이오헬스산업의 4차 산업혁명은 기술의 융합, 지능형 시스템, 소비자 맞춤형제품과 서비의 중요성이 부각되고 있으며, 이와 관련된 준비와 대응이 필요한 시점이다.

그러나 한국의 4차 산업혁명 준비수준은 세계 25위 수준으로 주요선진국에뒤쳐져 있으며(출처 : USB 은행, Union Bank of Switzerland 2016),  특히, 줄기세포치료제, 유전자치료제, 조직공학제제 등 첨단바이오의약품은 성장가능성이 높고 선진국과 경쟁 가능한 태동기 바이오의약품 분야로 현시점이 글로벌 시장을 선점할 수 있는 Golden Time이다.

최근 재생의료, 유전체의학, 3D프린팅 등 첨단 융합기술을 바탕으로 한 세포·유전자 기반 신개념 첨단바이오 의료제품 개발이 활발히 진행되고 있으며, 첨단바이오의약품 및 바이오기반 융복합제품 등 미래유망 제품이 글로벌 규제 허들을 넘어 세계시장을 선점할 수 있도록 정부차원의 강력한 지원이 요구되고 있다.

국내 바이오헬스산업 및 첨단바이오의약품 시장의 성장 확대를 위해 가장 시급한 것은 국내·외 시장 개발 동향 및 특성 등을 체계적으로 분석하고 이를 뒷받침하기 위한 정부차원의 미래를 내다보는 정책적 지원이 필요하다.

이러한 시장상황에 맞추어 신속하고 투명한 허가심사, 제품의 품질 경쟁력 견인, 국제규제 선도 등 바이오 헬스케어 산업 발전을 위한 식약처의 적극적 지원역할 수행이 필요하다. 또한 첨단바이오의약품 및 바이오기반 융복합제품의 안전성에 대한 국민적·사회적 관심 증대에 따라 식약처의 과학적이고 책임있는 허가심사에 대한 중요성도 부각되고 있는 시기이다.

국가과학기술심의회 산하 바이오 분야 범부처 종합조정기구인 ‘바이오특별위원회’에서는 바이오 중기 육성전략(‘16～’18)을 수립 추진한 바 있으며, 식약처 주관의 바이오 규제관리 선진화 등 4개 전략 36개 핵심과제가 추진되었다.

또한 식약처는, 첨단융복합의료제품 관련 선제적 허가관리체계 기반 마련을 위한 범부처 협의기구로서 ‘바이오의료제품 기술·제도 정비협의체’ 구성·운영 중(‘16~)에 있다.

첨단바이오의약품은 전통 바이오의약품과 달리 첨단제품의 특성을 반영한 합리적이고 국제조화된 규제 및 허가심사 기준 마련이 필요하다.  특히 세포, 조직, 장기 혹은 의료기기 등의 다양한 재료가 융합되어 있는 제품에는 새로운 범주 개념의 규제 방법이 필요한 것이다. 새로운 개념의 제품을 예를 들자면, 돼지 간세포가 장착된 혈장순환장치, 줄기세포와 지지체 복합제품, 생체재료로 가공된 조직공학제제, 세포를 이용한 3D프린팅 제품 등이 있다.

그러나 첨단 바이오 융복합제품 등 새로운 분야에 대한 안전성·유효성평가 등 국내 허가심사 가이드라인은 부족한 실정이며, 의약품·의료기기의 복합적 특성, 제품·의료기술의 경계영역인 특성을 고려한 허가심사 기준 및 관리체계에 대한 보완이 필요하다. 특히 첨단기술을 적용한 제품은 의학적 불확실성에 따라 기존 의약품과 다른 위해성관리가 필요하다.

첨단바이오의약품의 허가심사 주무부처인 식약처에서는 미국 등 선진국의 첨단기술 응용제품 개발에 대비하는 선제적인 정책 및 허가심사제도에 대한 벤치마킹 및 국내 상황을 고려한 제도 도입이 절실히 필요한 시점이다.

따라서 미국의 첨단바이오의약품 허가심사제도 등 선진 규제시스템 분석을 통해 국내 실정에 적합한 첨단바이오의약품 및 바이오기반 융복합제품 허가심사제도 및 규정 개선 및 미흡한 허가심사 기준 마련 필요하다.

본 훈련과제를 통해 첨단바이오의약품 및 바이오기반 융복합제품의 최신기술개발 현황을 고려한 식약처의 허가심사 및 규제개선 사항을 도출함으로써, 향후 식약처가 과학적이고 합리적인 첨단바이오의약품 허가심사 및 안전관리를 수행하는데 기여하고자 하며, 또한 4차 산업혁명시대에 따른 국가 미래 성장산업 육성에도 기여하고자 하였다.

그림.  4차 산업혁명

출처 : 미래창조과학부 블로그

Ⅲ. 본 론

1. 바이오의약품 관련 미국법령

1) 개 요

미국의 regulatory framework은 다음과 같이 Statutes, Regulations, Guidance, 3-Tiered 시스템으로 이루어져 있다.

❍ Statutes (Law)

: 미국 의회에서 통과되고, 미국 대통령이 승인한다.

* Food, Drug & Cosmetic Act (FD&C Act) 식품·의약품·화장품법

* Public Health Service Act (PHS Act) 공중보건법

❍ Regulations (Law의 상세버전)

: 미국 FDA가 작성하고, the Executive Branch가 승인한다.

* 21 CFR (Code of Federal Regulations)

❍ Guidance (Regulation에 대한 FDA의 해석)

: 미국 FDA가 작성하고, FDA 내에서 승인한다.

* non-binding Advice

미국의 바이오의약품의 제조·허가·유통 등의 준수사항은 공중보건법(PHS sec. 351)으로 관리되고 있으며, 바이오의약품은 의약품 정의에도 포함되므로 식품·의약품·화장품법(FD&C sec. 201)도 적용된다.

※「FD&C Act」 (연방 식품‧의약품‧화장품법: Food, Drug & Cosmetic Act) (USC, Title 21) : 1983년 통과된 이 법은 미국 내 의약품 허가의 기본법령으로 총 10개의 장으로 구성되어 있으며, 제5장에서 의약품 및 의료기기에 대하여 규제함

인간의 세포, 조직 또는 세포·조직 기반 제품(HCT/Ps)은 21 CFR 1271을 추가로 적용한다.

따라서 미국의 바이오의약품은 공중보건법(PHS법)과 식품·의약품·화장품법(FD&C법)의 이중 규율을 받는 특이성을 가지고 있다.

미국 FDA에 의해 규제를 받는 Human Medical Products과 정의를 찾아보면 다음과 같이 구분되어 있다.

❍ Drugs                 -  정의 : 21 USC 201(g)

❍ Biologics               -  정의 : 42 USC 351(i)

* Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products (HCT/Ps)  : 21 CFR 1271.3(d)

: 사람에게 implantation, transplantation, infusion, or transfer 하려는 목적으로 만드는 human cells 혹은 tissues를 포함하거나 구성하고 있는 품목

❍ Medical Devices        -  정의 : 21 USC 201(h)

❍ Combination Products  -  정의 : 21 CFR 3.2(e)(1)

※ USC(United States Code): 연방법. 미국은 연방과 주에 각각 독립된 입법권이 있으므로, 많은 연방법과 주법이 존재하며, 연방법은 방대하기 때문에 ‘USC 몇 번’ 형식으로 통합하여 관리한다.

(예를 들어 USC, Title 21은 연방법 21번이라는 뜻)

공중보건법 (PHS 법) (USC, Title 42)에는 바이오의약품 관리기관에 대한 허가권과 함께 허가철회 권한도 명시되어 있으며, 제조, 유통되어 투약에 이르기까지 전 과정에 대한 안전관리에 대한 규정이 주 내용을 이루고 있다.

특히 바이오의약품 중 “인간 세포, 조직, 세포 또는 조직을 기반으로 한 제품”(Human Cells, Tissues, and Cellular or Tissue-Based Product, 이하 HCT/Ps)을 규제하기 위해 법규명령(21 CFR Part 1271)을 제정하여 개별적으로 규제하고 있다.

21 CFR Part 1271은 PHS법 상 감염병 도입, 전파, 확산의 예방에 대한 공중보건법 내 361조 내용을 위임 규정하여 마련되었으며, 새로운 제품의 연구, 개발, 또는 이용 가능성에 관한 불필요한 제한 없이 공중 보건에 대한 보호를 향상시키기 위해 HCT/Ps를 위한 새로운 규제 틀을 창설했다.

※ CFR(Code of Federal Regulations) : 연방규정집은 집행부에서 연방관보에 게재한 총칙 및 연구 규정의 법전으로 연방 규정집 각 타이틀은 매년 한번 씩 개정됨

미국은 1990년 의료기기 안전법 개정안을 통하여 융복합제품의 기본원칙 및 절차를 마련하였다. 즉, 의약품의 주작용기전 (Primary Mode of Action: PMOA)을 판단하여 융․복합제품의 분류와 관할기관 배정을 담당하고, PMOA에 따라 책임관할 리드센터(lead center)를 정하여 관련된 다른 센터가 자문협조(consult)를 제공하는 협력관계를 이루도록 하였다.

2) 세부사항

(1) 공중보건법(PHS Act)

□ 목적 및 주요내용

Public Health Service Act, PHS Act (공중보건법)은 1944년에 제정된 법으로 이 법은 정부의 검역권한을 처음으로 명확히 정립하였으며 이 법에 의해 미 공중보건청은 외국으로 부터의 전염병의 도입 전파를 방지해야할 책임을 갖는다.

□ 주요내용

의약품의 생산·제조·유통에서 투약까지 전 과정에 대한 안전관리 규정으로 오염이 되기 쉬운 바이오의약품의 특성을 반영한 관리 체계를 세우기 위해 FD&C Act와 별개로 바이오의약품을 정의했다.

□ PHS Act 바이오의약품 정의

"생물의약품(biological product)"는 질병의 예방, 처치 또는 치료에 적용 가능한 바이러스, 치료용 혈청, 독소, 항독소, 백신, 혈액, 혈액성분 또는 그 유도체, 항 과민성 의약품, 단백질(화학적으로 합성된 폴리펩티드 제외) 이나 유사 의약품 또는 아르스페나민과 아르스페나민 유도체(또는 기타 3가 유기적 비소 화합물) 등을 의미한다.

□ PHS Act Sec 351과 Sec 361

PHS Act Sec 351에는 생물의약품 관리기관에 대한 허가권과 허가철회 권한도 명시되어 있어 제조, 유통되어 투약에 이르기까지 전 과정에 대한 안전관리 규정을 세워두고 있고, PHS Act Sec 361에서는 전염병의 도입, 전파를 방지에 관한 일반적인 내용이 규율되어 있다.

PHS Act Sec 351에서 바이오의약품이라고 규정하는 것에는 바이러스, 치료혈청, 독소, 항독소, 백신, 혈액 구성성분, 혈액제제, 알러젠 제품, 이와 유사한 의약품 또는 3가 유기 비소화합물로서 사람의 질환 또는 건강상태를 예방, 치료, 완치하기 위해 사용 되는 의약품들이 있으며, 이러한 범주의 바이오 의약품들은 FDA에 의해 규제, 관리, 감독되고 있다.

대부분의 첨단바이오의약품은 PHS법 Sec 351 범위에 포함되며, 최소한의 조작, 또는 동종사용등의 기준에 따라 이루어진 경우에만 PHS법 Sec 361범위에 포함된다.  Sec 351과 Sec 361에 대한 세부구분은 자문기구에서 전담한다.

PHS Act Sec 351에 해당하는 바이오의약품의 경우 “생물의약품 시판허가 신청(Biologics License Application, 이하 BLA)” 요건을 준수해야하며, BLA는 신속개발, 신속승인, 우선심사 제도를 두어 임상시험과 시판허가를 신속하게 단축시켜 환자의 신약 접근권을 보다 용이하게 해주는 제도를 가지고 있다.

□ Biologics License Application(BLA)

BLA절차에 대하여는 「생물의약품 평가 및 연구센터」(Center for Biologics Evaluation and Research,CBER)와 「의약품 평가 및 연구센터」(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)에서 생물의약품(biologics) 규제에 관하여 책임을 진다.

BLA와 신약시판허가신청(New Drug Application, NDA)의 승인 요건은 최대한 일치하도록 입법 방향이 정해져 있으며, 생물의약품의 특화된 규제를 마련하기보다 승인을 획득하기 위해 필요한 연구들의 일반적 요건과 기준을 모두 제출하도록 규제하고 있다.

BLA와 신약시판허가신청 모두, 의약품 검사 결과, 제조사가 그 제품을 적절히 제조할 수 있다는 것을 증명하기 위한 제조정보, 그 제품에 대한 정보, 사용법과 가능한 위험을 포함하는 제조사의 라벨안 등을 명시 및 포함해야한다.

FDA의 신약승인절차는 승인대상 신약의 안전성과 유효성에 관한 충분한 보장을 통한 부작용의 최소화와 환자의 생명을 구하고 연장하거나 향상시킬 잠재력을 가진 신약의 이용가능성을 부당히 지연시키는 것을 회피하려는 목적성을 지닌다.

FDA는 한편으로는 신약 승인 기준을 충족하는데 대한 규제적·과학적 부담을 증가시키고 있지만, 다른 한편으로는 특별히 중요하고 유망한 신약의 이용가능성을 신속하게 하는 다양한 메카니즘의 필요성 또한 인식하고 있음에 따라 신속개발, 신속승인, 그리고 우선심사제도를 두어 규제 및 진흥에 힘쓰고 있다.

(2) 21 CFR (Code of Federal Regulations) part 1271

□ 목적

줄기세포/재생의료와 관련하여 인간 세포 및 조직을 활용한 치료가 활발해짐에 따라 이로 인한 감염병을 예방하기 위해 FDA는 HCT/Ps(Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products)를 규제하기 위해 공중보건법(PHS) 제361조를 하위 법령에 위임하여 1997년 법규명령으로 제정하여 관리 및 규제하고 있다.

HCT/Ps란 인체 세포 , 조직 또는 세포나 조직기반 제품으로, 수용자에게 주입, 이식, 투입 또는 전달 목적의 인체 세포나 조직을 포함하거나 이로 구성된 품목을 말한다.

HCT/Ps는 규제기관 및 관련 규제에 따라 아래와 같이 구분된다.

- 공중보건법 제361조와 이에 따른 21 CFR Part 1271의 적용을 받는 361 HCT/Ps 제품

- 공중보건법 제351조 및 (또는) FD&C 법의 적용을 받는 351 HCT/Ps 제품

- CDRH에서 관리하는 인체세포로 구성된 의료기기

- 복합제품 (Combination Products)

□ 구성

본 규정은 전체 6개의 Subpart로 나누어져있으며, Subpart A부터 D는 모든 HCT/Ps에 적용되고, Subparts E와 F는 361 HCT/Ps에만 적용된다.

- subpart A : 목적과 정의

- subpart B : 등록절차

- subpart C : 기증자 적격성 여부 결정을 위한 스크리닝과 검사

- subpart D : cGTPs 준수의무

- subpart E : 라벨링과 보고요건

- subpart F : 조사와 강제집행

361 HCT/Ps는 설치등록과 제품 목록 등재, 기증자 자격, cGTPs, 라벨링, 이상반응보고, 검사 및 강제집행에 관해 21 CFR Part 1271의 요건을 적용받게 되고 CBER가 규제책임을 진다.

Subpart C에서 기증자의 적격성에 대한 심사과정과 기증자에게 행해야하는 시험에 관해서 기술 되어있다.

Subpart D에서는 제품 제조과정에 있어서 품질관리 특면을 기술한 “현행 우수 인체조직 제조 관리기준” (current Good Tissue Practice cGTPs) 의 전반적인 내용을 담고 있다. 특히, Subpart D는 361 HCT/Ps의 안전성 확보를 위한 필수 사항으로 cGTPs는 HCT/Ps를 채취, 가공, 보관, 라벨링, 포장, 배포 등 HCT/Ps 공정에 적용되고, HCT/Ps를 규제하기 위한 FDA의 위험기반 접근법의 핵심 요소이다.

□ 주요내용

❍ 목적과 범위 (21 CFR Part 1271.1)

HCT/Ps 제조자들을 위한 통일된 등록과 목화 체계를 창설하고 HCT/Ps에 의한 감염병의 도입, 전파 확산을 예방하기 위해 기증자자격, 현행 우수조직공정기준 및 그 밖의 절차들의 정립을 목적으로 하고 있다.

적용범위로는 361 HCT/Ps의 경우에는 CBER에 등록 및 HCT/Ps 목록제출 의무가 있고, 21 CFR 1271 전부 적용이 된다. 반면 351 HCT/Ps의 경우에는 Subpart B에 따라 등록과 HCT/Ps 목록을 제출하여야 하고 Subpart C(기증자자격)와 D(현행 우수조직공정기준)를 준수해야 한다. 단, Subpart E와 F는 적용되지 않는다.

❍ 361 HCT/Ps 해당 요건과 해야 할 임무 (21 CFR Part 1271.10)

이 조항에서는 361 HCT/Ps에 해당되는 4가지 요건에 대하여 규정하고 있다.

361 HCT/Ps의 4가지 조건으로는 ①HCT/Ps가 최소한으로 조작된 것, ②HCT/Ps가 동 종사용만을 위한 것, ③HCT/Ps에 대한 새로운 임상 안전 우려가 발생하지 않을 경우, ④HCT/Ps가 전신 작용을 하지 않으며 해당 주요 기능을 위해 살아있는 세포의 대사 활동에 의존하지 않는 경우이다.

단, 전신 작용을 하고 해당 주요 기능을 위해 살아있는 세포의 대사 활동에 의존하는 경우에는 a.자가 사용을 위해야하고, b.일촌 가족 또는 이촌 근친에 동종이계 사용을 위해야하고, 생식적 용도를 위한 것으로 제한한다.

(3) FD&C Act(식품, 의약품, 화장품법)

□ 목적

FD&C Act는 FDA가 식품, 의약품, 화장품을 규제 감독하기 위해 1938년 설립된 기본법으로, 신약의 안전성에 대한 근거를 요구하고, 식품에 대한 기준을 발행하고, 제조소 실태조사를 수행하도록 권한을 부여하는 것을 포함한 공중보건의 전반적인 시스템에 대해 다루고 있다.

□ 구성

FD&C Act는 총 10개의 챕터로 이루어져있으며, Chapters I & II: 약식명칭과 정의, Chapter III: 금지행위와 처벌, Chapter IV: 식품, Chapter V: 의약품과 의료기기, Chapter VI: 화장품, Chapter VII: 일반 권한, Chapter VIII: 수입 및 수출, Chapter IX: 담배 제품, Chapter X: 기타사항으로 구성되어 있다.

□ 주요내용

첨단바이오의약품과 관련한 주요 Chapter는 Chapter V: 의약품과 의료기기이며, 해당 Chapter, sec.201(g)(1)에서 의약품을 다음과 같이 정의하고 있다.

“(A) articles intended for use in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease..and (B) articles(other than food) intended to affect the structure or any function of the body of man or other animals“

의약품을 사람의 질병을 예방, 치료, 완화, 완치 진단하기 위해 사용되는 물질(article)이나 인체의 기능이나 구조에 영향을 주기 위한 음식이 아닌 물질로 치료 영역에 의한(therapeutic area specific) 정의를 내리고 있다.

이러한 의약품(drug)의 정의는 바이오의약품의 정의와 상호 배타적이지 않게 되어 대부분의 바이오의약품도 의약품의 범위에 포함되어 약품의 생산·제조·유통에서 투약까지 전 과정에 중점을 둔 PHS Act와 의약품의 안전성과 유효성에 중점을 둔 FD&C Act의 이중 규제를 받게 된다.

2. 미국 FDA 바이오의약품 심사 조직 운영 현황

FDA(Food and Drug Administration)는 미국의 보건복지부인 Department of Health and Human Services(HHS)에 속한 정부기관으로, 2019년 3월 조직개편을 통해 생물의약품평가연구센터(CBER) 등 9개의 센터와 13개의 Headquater 오피스로 재편하였다.

그림 1. 미국 FDA 조직도

*출처

https://www.fda.gov/about-fda/fda-organization-charts/fda-overview-organization-chart

1) 생물의약품평가연구센터(CBER)는 무슨 기관인가 ?

CBER는 공중보건서비스법 (Public Health Service Act)과 연방 식품의약품 및 화장품법 (Federal Food, Drug and Cosmetic Act)을 포함한 관련 연방법에 의거하여 인체 사용을 위한 바이오의약품을 규제하는 FDA의 센터이다.

그림 2.  CBER 조직도

*출처

https://www.fda.gov/about-fda/fda-organization-charts/center-bilogics-evaluation-and-research-organization-chart

2) 생물의약품평가연구센터(CBER)는 무슨 기관인가 ?

CBER는 공중보건서비스법 (Public Health Service Act)과 연방 식품의약품 및 화장품법 (Federal Food, Drug and Cosmetic Act)을 포함한 관련 연방법에 의거하여 인체 사용을 위한 바이오의약품을 규제하는 FDA의 센터이다.

CBER는 바이오의약품이 안전하고 효과적이며 필요로 하는 사람들이 이용할 수 있도록 함으로써 공중 보건을 보호하고 향상시킨다.

CBER은 또한 대중에게 바이오의약품의 안전하고 적절한 사용을 촉진하기 위한 정보를 제공한다.

3) CBER는 어떤 제품을 규제하나?

CBER는 아래 항목들을 포함하여 임상연구진행 중(investigational)이거나 허가된 바이오의약품을 규제한다.

• 알레르기 유발물질

- 접촉성 피부염의 원인을 진단하는 데 사용되는 패치 테스트. 비염 진단 및 치료에 사용되는 추출물 (꽃가루 알레르기), 알레르기성 부비동염 및 결막염, 그리고 벌침

•혈액

- 적혈구, 혈장 및 혈소판과 같은 수혈에 사용되는 혈액 및 혈액 성분, 응고 인자 및 면역 글로불린과 같은 혈액으로 만든 의약품

• 장치

- HIV, 간염, 매독 및 기타 전염병으로부터 혈액, 혈액 성분 및 세포 제품을 보호하기 위해 사용되는 의료기기 및 검사. 혈액형 분석을 하는 데 사용되는 시약. 혈액 및 혈액 성분을 수집하는 데 사용되는 기계 및 관련 소프트웨어

• 유전자 치료

- 유전자치료제는 사람의 결함이나 결여된 유전물질을 대체한다. 유전자치료 연구는 암 낭성 섬유증, 심장병, 혈우병, 당뇨병 및 AIDS와 같은 전염병에 대한 새로운 치료법으로 이어질 수 있다.

• 인간의 조직 및 세포질 제품

- 피부, 힘줄, 인대 및 연골과 같은 이식용 인간 조직. 인간 줄기 세포 및 췌도와 같은 세포 생성물. 조직 및 세포 제품은 암, 파킨슨 병, 혈우병, 빈혈, 당뇨병 및 기타 심각한 상태를 치료할 수 있다.

• 백신

- 유행성 이하선염, 홍역, 수두, 디프테리아, 파상풍, 인플루엔자, 간염, 천연두 및 탄저병과 같은 전염병 예방에 사용되는 백신. HIV를 치료하고 다양한 암을 포함한 비감염성 질병을 치료하거나 예방하기 위해 개발 중인 백신

• 이종이식 제품

- 이종이식 제품은 살아있는 동물 세포, 조직 또는 기관을 사용하여 간 손상 및 당뇨병과 같은 인간의 질병을 치료한다.

4) CBER 부서별 업무분담

CBER 관리대상 제품들은 CBER의 세 가지 제품 검토 사무소 : OVRR (Office of Vaccines Research and Review), OTAT (Office of Tissues and Advanced Therapies) 및 OBRR (Office of Blood Research and Review)에 배포된다.

CBER의 알레르기 유발 제품, 전염병 백신 및 살아있는 생물치료 (생균제) 요법은 OVRR가 규제하고, OTAT는 다양한 질병 징후에 대한 치료 백신뿐만 아니라 세포, 조직 및 유전자 치료법을 규제한다.    OBRR은 혈장 유도체 및 그 재조합 유사체를 포함하여 혈액 및 혈액제제를 담당한다. OBRR은 또한 헌혈자 선별 검사 및 레트로 바이러스 진단 검사의 규제를 담당한다.

CBER의 제품 담당 공무원은 자신의 제품이 어떻게 분류되는지 (예 : 생물학적, 약물, 장치, 조합, 361 HCT / P 또는 기타), 누가 그것을 규제하는지에 대해 질문하는 민원인과 연구 조사자를 위해 자료를 제공한다. CBER 내, 또는 규제 경로 / 요구 사항이 적용되는지 여부, 분류 및 관할지 결정은 비공식적으로나 공식적으로 할 수 있다.

관할부서 분류에 관한 비공식 질문은 CBER의 관할 담당관에게 아래에 제공된 이메일 또는 전화 연락처 정보를 사용하여 직접 제출할 수 있다.

CBER Product Jurisdiction Officer

Food and Drug Administration

Center for Biologics Evaluation and Research

10903 New Hampshire Ave

WO71-7240

Silver Spring, MD 20993-0002

Phone: 240-402-7912

Email: CBERProductJurisdiction@fda.hhs.gov

정식 분류 요청은 FDA의 조합 제품 사무소에 지정 서류 요청서 (RFD) 제출을 하면 된다.

5) CBER 세부조직 및 책임자 현황

(1) OFFICE OF THE CENTER DIRECTOR (센터장실)

DIRECTOR Peter W. Marks, MD, PhD

Deputy Director Celia M. Witten, PhD, MD

Special Assistant Anne E. Wilcox

Senior Scientist for Emerging & Pandemic Threat Preparedness David S. Cho

Special Assistant Gopa Raychaudhuri

Associate Director for Medicine Barbara D. Buch, MD

Associate Director for Quality Assurance Sheryl L. Lard-Whiteford, PhD

Associate Director for Policy Diane Maloney, JD

Associate Director for Research Carolyn A. Wilson, PhD

Associate Director for Review Management Christopher C. Joneckis, PhD

Senior Science Advisor for Chemistry, Manufacturing, & Controls Ingrid Markovic

Senior Advisor for International Affairs Joan Wilmarth Blair

Senior Advisor for Counterterrorism/Medical Countermeasures (Vacant)

Executive Operations Staff Debra Ellison

Document Control Center Richard D. Thomas

Regulatory Information Management Staff Heather Erdman

(2) OFFICE OF BIOSTATISTICS AND EPIDEMIOLOGY (생물통계 및 역학)

DIRECTOR  Steven A. Anderson, PhD, MPP

Associate Director for Risk Assessment Mark O. Walderhaug, PhD

Associate Director for Research Richard A. Forshee, PhD

Associate Director for Policy Jawahar Tiwari, PhD

Division of Biostatistics Estelle Russek-Cohen, PhD

Vaccine Evaluation Branch A. Dale Horne, PhD

Therapeutics Evaluation Branch Boguang Zhen, PhD

Division of Epidemiology Scott Proestel, MD

Pharmacovigilance Branch Meghna Alimchandani, MD

Analytic Epidemiology Branch Deepa Arya, MD

(3) OFFICE OF COMMUNICATION, OUTREACH AND DEVELOPMENT (소통 및 개발지원)

DIRECTOR  Lorrie H. McNeill

Division of Manufacturers Assistance and Training Donna L. Lipscomb

Career Development and Directed Training Branch Eris Mackey

Manufacturers Assistance & Technical Training Branch Donna L. Lipscomb

Division of Disclosure and Oversight Management Susan C. Frantz-Bohn

Congressional and Oversight Branch Matthew D. Lyons

Access Litigation & Freedom of Information Branch Beth Brockner-Ryan

Division of Communication and Consumer Affairs Diane Bartell

Communication Technology Branch Kristin Shazor

Consumer Affairs Branch Walter Gardner

(4)  OFFICE OF MANAGEMENT (관리부서)

DIRECTOR  Deirdre P. Hussey

Special Assistant Ann M. Jenkins

Planning and Performance Management Staff Mark Thompson

Division of Program Services Dawn White

Assistant Director for Safety Marisa Hickey

Program Operations Branch Lisa Gaskins

Program Services Branch Jason P. Rubino

Division of Budget and Resource Management Mary Pat Leary

Resource Management Branch Michael Fischer

Budget Analysis and Formulation Branch Angela Granum

Division of Scientific Advisors & Consultants Prabhakara Atreya

Division of Veterinary Services John Dennis

(5) OFFICE OF BLOOD RESEARCH AND REVIEW (혈액 연구 및 심사부서)

DIRECTOR  Nicole Verdun, MD

Associate Director for Research Chintamani D. Atreya, PhD

Associate Director for Policy and Communications Jennifer B. Scharpf, MPH

Associate Deputy Director for Quality Assurance Joseph Giglio, MS

Regulatory Counsel Martin Ruta, PhD

Special Assistant to the Director Jacqueline Little, PhD

Administrative Staff Vacant

Regulatory Project Management Staff Sonday Kelly, MS

Division of Emerging & Transfusion Transmitted Diseases Hira L. Nakhasi, PhD

Associate Deputy Director for Medical Issues and Policy Development Anne Eder, MD, PhD

Associate Director for Regulatory Policy Sayah Nedjar, PhD

Product Review Branch David Leiby, PhD

Laboratory of Bacterial & Transmissible Spongiform Encephalopathy Agents David Asher

Laboratory of Molecular Virology Indira K. Hewlett, PhD

Laboratory of Emerging Pathogens Sanjai Kumar, PhD

Division of Blood Components and Devices Orieji Illoh, MD

Blood and Plasma Branch Richard McBride, MS

Devices Review Branch Teresita C. Mercado

Clinical Review Staff Salim Haddad, MD

Laboratory of Cellular Hematology Jaroslav G. Vostal, MD, PhD

Laboratory of Biochemistry and Vascular Biology Abdu Alayash, PhD

(6) OFFICE OF VACCINES RESEARCH AND REVIEW (백신 연구 및 심사부서)

DIRECTOR  Marion F. Gruber, PhD

Associate Director for Research Konstantin Chumakov, PhD

Associate Director, Scientific Affairs Erik A. Henchal, PhD

Associate Director for Regulatory Policy Theresa M. Finn, PhD

Associate Director for Medical Policy & Vaccine Safety Karen Farizo, MD

Special Assistant for Communication Maureen A. Hess, MPH

Division of Viral Products Jerry P. Weir, PhD

Laboratory of Hepatitis Viruses Marian Major

Laboratory of Vector Borne Diseases Lewis J. Markoff, MD

Laboratory of Retroviruses Hana Golding, PhD

Laboratory of DNA Viruses Keith Peden, PhD

Laboratory of Pediatric & Respiratory Viral Diseases Jerry P. Weir, PhD

Laboratory of Method Development Steven Rubin, PhD

Laboratory of Immunoregulation Ira J. Berkower, MD, PhD

Division of Bacterial, Parasitic & Allergenic Products Jay E. Slater, MD

Laboratory of Immunobiochemistry Ronald L. Rabin, MD

Laboratory of Bacterial Polysaccharides Willie F. Vann, PhD

Laboratory of Mycobacterial Diseases & Cellular Immunology

Laboratory of Respiratory & Special Pathogens Michael Schmitt, PhD

Laboratory of Enteric & Sexually Transmitted Diseases Earl Stibitz, PhD

Division of Vaccines & Related Products Applications Wellington Sun, MD

CMC Review Branch 1 Jon Daugherty, PhD

CMC Review Branch 2 Rakesh Pandey, PhD

CMC Review Branch 3 Elizabeth M. Sutkowski, PhD

Clinical Review Branch 1 Jeffrey Roberts, MD (Acting)

Clinical Review Branch 2 Andrea Hulse (James)

Review Management Support Branch Laraine S. Henchal

(7) OFFICE OF COMPLIANCE AND BIOLOGICS QUALITY (규정 이행 및 품질관리부서)

DIRECTOR  Mary Anne Malarkey

Associate Director for Policy Anita F. Richardson

Associate Director for Regulatory Policy Diane Alexander

Associate Director for Manufacturing Science Edward Patten

Associate Director for Safety and Communication Jean Makie

Associate Director for Bioinformatics Sujay Pandey, PhD

Associate Director for Policy and Legislation Tom Adams

Special Assistant for Imports & Product Availability Joseph P. Manik

Special Assistant for Manufacturing and Policy Linda E. Silvers, DVM, MPH

Division of Case Management Robert A. Sausville

Advertising & Promotional Labeling Branch Lisa Stockbridge

Biological Drug and Device Compliance Branch Maria Anderson

Blood and Tissue Compliance Branch Stephany J. Wesley

Division of Inspections & Surveillance Carrie Mampilly

Bioresearch Monitoring Branch Patricia A. Holobaugh

Program Surveillance Branch Anthony Hawkins

Division of Manufacturing and Product Quality John A. Eltermann, Jr., RPh, MS

Product Release Branch Joseph Quander, III

Manufacturing Review Branch I Carolyn A. Renshaw

Manufacturing Review Branch II Qiao Bobo

Application Review Branch James Crim

Division of Biological Standards and Quality Control Maryna Eichelberger, PhD

Laboratory of Biochemistry, Virology and Immunology Muhammad Shahabuddin, PhD

Laboratory of Analytical Chemistry and Blood Related Products Lokesh Bhattacharyya, PhD

Quality Assurance Branch Suzanne Carter

Laboratory of Microbiology, In-Vivo Testing and Standards James Kenney, DSc

(8) OFFICE OF TISSUES AND ADVANCED THERAPIES (조직제제 및 첨단치료제부서)

DIRECTOR  Wilson Bryan, MD

Associate Director for Research Suzanne L. Epstein, PhD

Associate Director for Policy Richard D. McFarland, PhD

Associate Director for Policy (New Legislation)

Associate Director for Information Management Theodore R. Stevens, MS

Associate Director for Regulatory Management Kimberly Benton, PhD

Director Division of Regulatory Project Management Ramani Sista

Division of Cellular & Gene Therapies Raj K. Puri, MD, PhD

Deputy Director Steven Oh, PhD

Cell Therapies Branch Melanie Eacho, PhD

Gene Therapies Branch Denise Gavin

Gene Transfer and Immunogenicity Branch Andrew Byrnes, PhD

Tumor Vaccines and Biotechnology Branch Raj K. Puri, MD, PhD (Acting)

Cellular and Tissue Therapy Branch Steven R. Bauer, PhD

Division of Plasma Protein Therapeutics Basil Golding, MD

Hemostasis Branch Timothy K. Lee, PhD(Acting)

Plasma Derivatives Branch Dorothy Scott, MD

Regulatory Project Management Branch I Patrick Riggins, PhD

Regulatory Project Management Branch II Patrick Riggins, PhD(Acting)

Division of Clinical Evaluation & Pharmacology / Toxicology Tejashri Purohit-Sheth

General Medicine Branch I Ilan Irony, MD (Acting)

General Medicine Branch II Lei Xu, MD, PhD

Pharmacology / Toxicology Branch I Mercedes Serabian, MS

Pharmacology / Toxicology Branch II Becky Robinson-Zeigler, PhD

Clinical Hematology Branch Bindu George, MD

Oncology Branch Ke Liu, MD

Division of Human Tissues Scott Brubaker

Human Tissue and Reproduction Branch Ping He, MD

6) 복합조합제품(combination products)의 분류 및 검토부서 지정

(1) 복합조합제품(combination products) 이란 ?

복합조합제품은 화학의약품, 의료기기 및 바이오의약품을 혼합한 치료 및 진단 제품이다. 기술적 진보와 제품의 병합으로 인해 FDA내의 생물의약품평가연구센터 (CBER), 의약품평가연구센터 (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) 및 의료기기 및 방사선 센터 (CDRH)간의 관리대상 품목이 점점 모호해지고 복합조합된 제품들이 많이 개발되고 있다.

복합조합제품은 일반적으로 여러 유형의 규제 당국 및 다양한 FDA 센터에서 규제되는 구성 요소를 포함하기 때문에 규제, 정책 및 검토 관리에 있어 어려운 과제를 야기한다.

각 구성 요소에 대한 규제 경로의 차이는 전임상 시험, 임상 시험, 마케팅 응용 프로그램, 제조 및 품질 관리, 유해 사례보고, 홍보 및 광고, 사후 승인 수정을 포함하여 제품 개발 및 관리의 모든 측면에 대한 규제 프로세스에 영향을 미칠 수 있다.

(2) 복합조합제품(combination products) 근거 법령

복합조합제품은 21 CFR 3.2 (e)에 정의되어있다. 복합조합제품이라는 용어는 다음을 포함한다.

a. 물리적, 화학적 또는 다른 방식으로 혼합 또는 혼합되어 하나의 단일 제품으로 제조판매되는 2가지 이상의 조절된 구성 요소, 즉 화학의약품/의료기기, 바이오의약품/의료기기, 화학의약품/바이오의약품 또는 화학의약품/바이오의약품/의료기기

b. 단일 패키지 또는 단위로 함께 포장되고 화학의약품 및 의료기기, 의료기기 및 바이오의약품 또는 바이오의약품으로 구성된 두 개 이상의 개별 제품

c. 시험계획서 또는 제안된 라벨링에 따라 개별적으로 포장된 화학의약품, 의료기기 또는 바이오의약품은 승인된 개별 화학의약품, 의료기기 또는 바이오의약품이 의도 된 용도를 달성해야하는 경우에만 사용하도록 규정되어 있다. 또는 의도된 사용, 투여 형태, 강도, 투여 경로 또는 투여양의 현저한 변화 등을 반영하여 승인된 제품의 표시를 변경해야하는 경우

d. 제안된 라벨에 따라 개별적으로 포장된 모든 임상 시험용 의약품, 의료기기 또는 바이오의약품은 의도된 사용, 표시 또는 효과를 달성해야하는 개별적으로 지정된 임상시험 의약품, 의료기기 또는 바이오의약품과 만 사용해야한다.

(3) 복합조합제품(combination products)의 예

단일 개체 조합 제품의 예 (구성 요소가 물리적으로, 화학적으로 또는 다른 방법으로 결합 된 경우) (21 CFR 3.2 (e) (1))로는 아래와 같은 제품들이 있다.

• 단일 클론 항체와 치료 약물의 결합

• 화학의약품 또는 바이오의약품으로 코팅되거나 포함된 장치

- 약물 방출 스텐트, 스테로이드가 코팅된 팁이 있는 페이싱 리드, 항균 코팅이 된 카테터, 정자를 죽이는 약품이 들어있는 콘돔, 경피 패치

• 미리 채워진 약물 전달 시스템 (주사기, 인슐린 주사기 펜, 계량 흡입기)

함께 포장된 조합 제품의 예 (구성 요소는 함께 포장 됨) (21 CFR 3.2 (e) (2))로는 아래와 같은 제품들이 있다.

• 전달 장치와 함께 포장된 약물 또는 백신 바이알

• 외과 용기구, 커튼 및 마취제 또는 항균제 면봉이 있는 외과용 트레이

• 기구 (붕대, 거즈) 및 약물 (항생제 연고, 통증 완화제)이 들어있는 응급 처치 키트

교차 표지된 조합제품의 예 (구성 요소는 별도로 제공되지만 함께 사용하도록 특별히 분류 됨) (21 CFR 3.2 (e) (3) 또는 (e) (4))로는 다음과 같은 제품이 있다.

• 광 증감 약물 및 활성화 레이저 / 광원

(4) 복합조합제품(combination products)의 검토 부서 지정

복합조합제품은 시판 전 검토 및 규제에 대한 1차 관할권을 가질 FDA 센터에 배정된다. 이 법 제 503 (g) (1) 항에 따라 시판 전 검토 및 시판 후 규제 또는 주관 센터에 대한 1차 관할권이 있는 센터로의 지정은 복합조합제품 "주요 작용 기전"(PMOA)에 근거하여 지정된다.

예를 들어, 의료기기 - 바이오의약품 조합제품의 주요 작용 기전이 바이오의약품에 기인하는 경우, 해당 바이오의약품의 시판 전 심사를 담당하는 부서가 제품에 대한 주된 관리권을 갖는다.

섹션 503 (g)는 주요 작용 기전을 "복합 제품의 가장 중요한 치료 작용을 제공하는 복합 제품의 단일 작용 방식"으로 정의한다 (21 CFR 3.2의 정의 참조)

어떤 경우에는 가장 중요한 치료제 예를 들어, 복합조합제품에는 다른 제품에는 종속되지 않는 두 가지 독립적인 작용기능이 있을 수 있다.

이러한 유형의 문제를 해결하기 위해 FDA의 21 CFR Part 3 규정에는 센터 할당을 결정하기 위한 알고리즘이 포함되어 있다. 이 알고리즘은 센터가 유사한 유형의 안전성 및 유효성 질문을 제기하는 센터를 고려하여 부서할당을 한다. 그러한 센터가 없는 경우 해당 품목에 의해 유발가능한 중요한 안전성 및 유효성 이슈를 평가하는 데 있어 가장 전문성을 갖추고 있는 센터를 지정한다.

7) 미국 세포치료제 허가 현황

	품목명	회사명	분류	허가일자
1	Dermagraft-TC	Shire Regenerative Medicine	섬유아세포	97.03.18
2	Carticel	Genzyme Biosurgery	연골세포	97.08.22
3	Apligraf	Organogenesis	피부각질/ 섬유아세포	98.05.22
4	Composite Cultured Skin	Ortec International	피부각질/ 섬유아세포	01.02.21
5	Orcel	Ortec International	피부각질/ 섬유아세포	01.08.31
6	Dermagraft	Organogenesis	섬유아세포	01.09.28
7	Epicel	Genzyme Biosurgery	피부각질세포	07.10.25
8	Provenge	Dendreon	면역세포	10.04.29
9	Laviv	Fibrocell Tech	섬유아세포	11.06.21
10	Hemacord	New York Blood Center	조혈모세포	11.11.10
11	Gintuit	Organogenesis	피부각질/ 섬유아세포	12.03.09
12	HPC	ClinImmune labs	조혈모세포	12.05.24
13	Ducord	Duke University	조혈모세포	12.10.04
14	Allocord	SSM Cardinal Glennon Children’s Medical Center	조혈모세포	13.05.30
15	HPC	LifeSouth Community Blood Centers	조혈모세포	13.06.13
16	HPC	Bloodworks	조혈모세포	16.01.28
17	Clevecord	Cleveland cord blood center	조혈모세포	16.09
18	Yescarta	Kite pharma	면역세포	17.10.18
19	HPC	MD Anderson cord blood bank	조혈모세포	18.06.21
20	MACI	Vertical Corp	연골세포	19.05.31

8) 미국 유전자치료제 허가 현황

	품목명	회사명	구성	허가일자
1	IMLYGIC	Amgen	T-vec	15.10.27
2	KYMRIAH	Novatis	CAR-T	17.08.30
3	LUXTURNA	Spark Therpeutics		17.12.19
4	ZOLZGENSMA	AveXis		19.05.24

<참고> Office of Tissues and Advanced Therapies(OTAT)에서 허가된 제품

•ALLOCORD (HPC, Cord Blood)

SSM Cardinal Glennon Children's Medical Center

•CLEVECORD (HPC Cord Blood)

Cleveland Cord Blood Center

•Ducord, HPC Cord Blood

Duke University School of Medicine

•GINTUIT (Allogeneic Cultured Keratinocytes and Fibroblasts in Bovine Collagen)

Organogenesis Incorporated

•HEMACORD (HPC, cord blood)

New York Blood Center

•HPC, Cord Blood

Clinimmune Labs, University of Colorado Cord Blood Bank

•HPC, Cord Blood - MD Anderson Cord Blood Bank

MD Anderson Cord Blood Bank

•HPC, Cord Blood - LifeSouth

LifeSouth Community Blood Centers, Inc.

•HPC, Cord Blood - Bloodworks

Bloodworks

•IMLYGIC (talimogene laherparepvec)

BioVex, Inc., a subsidiary of Amgen Inc.

•KYMRIAH (tisagenlecleucel)

Novartis Pharmaceuticals Corporation

•LAVIV (Azficel-T)

Fibrocall Technologies

•LUXTURNA

Spark Therapeutics, Inc.

•MACI (Autologous Cultured Chondrocytes on a Porcine Collagen Membrane)

Vericel Corp.

•PROVENGE (sipuleucel-T)

Dendreon Corp.

•YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)

Kite Pharma, Incorporated

•ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec-xioi)

AveXis, Inc.

<참고> 국내 세포치료제 허가 품목

	제품명	회사명	분류	허가일자
1	콘드론	세원셀론텍	자가, 연골세포	2001.01.30
2	홀로덤	테고사이언스(주)	자가, 피부각질세포	2002.12.10
3	칼로덤	테고사이언스(주)	동종, 피부각질세포	2005.03.21
4	케라힐	㈜바이오솔루션	자가, 피부각질세포	2006.05.03
5	크레아박스-알씨씨주	JW크레아젠	수지상세포	2007.05.15
6	이뮨셀엘씨주	㈜녹십자셀	활성화 T림프구	2007.08.06
7	알렘에스오스론	세원셀론텍	뼈세포	2009.08.26
8	퀸셀	㈜안트로젠	최소조작 지방세포	2010.03.26
9	퀴어스킨	㈜에스바이오메딕스	섬유아세포	2010.05.11
10	하티셀그램에이엠아이	파미셀(주)	골수유래 중간엽줄기세포	2011.07.01
11	카티스템	메디포스트(주)	제대혈유래 중간엽줄기세포	2012.01.18
12	큐피스템	㈜안트로젠	지방유래 중간엽줄기세포	2012.01.18
13	뉴로나타 알주	코아스템(주)	골수유래 중간엽줄기세포	2014.07.30
14	케라힐 알로	㈜바이오솔루션	동종, 피부각질세포	2015.10.16
15	로스미르	테고사이언스(주)	자가, 섬유아세포	2017.12.17
16	카티라이프	㈜바이오솔루션	자가, 연골세포	2019.04.24

3. 바이오의약품 허가심사제도

□ 임상시험계획 승인신청(Investigational New Drug application, IND)

< 신청유형 >

임상시험계획 승인신청(Investigational New Drug application, IND)은 판매용 및 연구용(비판매용) 두 가지 범주가 있으며, 연구자 임상시험계획 승인신청, 응급상황 사용 임상시험계획 승인신청, 치료목적 임상시험계획 승인신청 등 세 가지 신청유형이 있다.

(1) 연구자 임상시험계획 승인신청

- 임상시험을 개시하고 수행하는 의사가 제출하며, 의사의 직접적인 지시 하에 시험용 의약품이 투여 또는 조제된다. 의사는 미허가 의약품 또는 새로운 적응증이나 새로운 환자군에 대한 허가 의약품에 대한 시험을 제안하기 위해 연구용 임상시험계획 승인신청을 제출할 수 있다.

(2) 응급상황 사용 임상시험계획 승인신청

- FDA가 『연방규정집』312.23조 또는 312.34조에 따른 임상시험계획 승인을 위한 시간이 허용되지 않는 상황에서의 시험약의 사용을 허가할 수 있도록 한다. 또한 기존의 시험 계획 조건을 충족시키기 못하는 환자를 대상으로 또는 허가된 시험계획서가 존재하지 않을 경우에 사용될 수 있다.

(3) 치료목적 임상시험계획 승인신청

- 임상 시험이 수행되고 FDA의 검토가 진행 중일 때, 임상 시험에서 중증 또는 즉각적으로 생명을 위협할 수 있는 증상에 대한 치료가능성을 보이는 시험약을 위해 제출된다. 중증질환의 경우 임상 3상 중이거나 또는 모든 임상시험들이 완료된 의약품을 본 항에 따른 치료용으로 사용이 가능하다. 즉각적으로 생명을 위협할 수 있는 질환의 경우, 임상 3상 이전이라 하더라도, 통상 임상 2상 이전이 아니라면 해당 의약품을 본 항에 따른 치료용으로 사용할 수 있다.

< 제출자료 및 절차 >

임상시험계획 승인신청서 제출 시, 임상시험 의뢰자는 신청서를 3부(원본 1부, 사본 2부) 송부해야 한다. 가능할 경우 전자 제출 또한 고려된다.

각 신청에는 다음 자료가 첨부되어야 한다.

(1) FDA 양식 1571 (임상시험계획 승인신청서 표지)

(2) FDA 양식 1572 (연구자의 기술서)

(3) FDA 양식 3674 (증명서 요건 및 임상시험의 결과의 ClinicalTrials.gov 를 통한 의무적 등록 및 보고)

임상시험계획 승인신청서 송부용 주소는 FDA 웹사이트 내 연구자 개시 임상시험계획승인 신청 메뉴에서 찾을 수 있다. 임상시험계획 승인신청서를 수령하면, FDA는 임상시험계획 승인신청 확인서를 통해 신청 접수일자를 의뢰자에게 고지한다.

임상시험계획 승인신청은 FDA가 의뢰자에게 신청서에 기술된 시험이 임상시험 보류(Clinical Hold)라고 통지하거나 임상시험계획 승인신청의 임상시험을 시작할 수 있다고 미리 통지를 하지 않는 한 해당 신청이 접수된 후 30일의 효력을 가지게 된다.

이 기간 동안 FDA는 임상시험계획 승인신청에 대한 심사를 수행한다. 의뢰자는 해당 시험이 적합한 승인을 받기 전에 임상시험을 시작해서는 안된다.

임상시험 중 의뢰자는 FDA에 관련 회의를 요청할 수 있다. 더 자세한 정보는『연방 규정집』312.47과 아래의 FDA와 의뢰자 또는 신청자 간의 공식회의 지침을 참조하면 된다.

FDA Guidances Related to Interactions with FDA

• Guidance for Industry : Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants

• Guidance for Industry: IND Meetings for Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing, and Control

• Guidance for Industry: End-of-Phase 2A Meetings

• Guidance for Industry and Review Staff: Formal Dispute Resolution: Appeals Above the Division Level

<참고> 임상시험

통상적으로 임상시험의 단계는 1상에서 4상까지의 단계로 구분하지만, 종류별로 구분하면 임상약리, 치료적탐색, 치료적 확증, 치료적 사용으로 구분하기도 한다.

신약개발에 따르는 시험의 절차는 실험실의 in vitro study, 동물실험 (in vivo, animal study)를 거쳐 1상, 2상, 3상의 순으로 진행되며, 3상의 치료적 확증시험결과를 바탕으로 시판허가를 신청하며, 허가 후에는 4상 시판 후 조사의 개념으로 이상반응 보고나 장기추적관찰에 대한 보고가 이루어진다.

일반적인 임상시험의 단계는 아래와 같이 구분한다.

(1) 제1상 임상시험

- 사람을 피험자로 새로운 약물이나 요법을 최초로 시행하는 시험으로 30명이하의 소수의 참가자를 대상으로 한다.

- 1차 목표는 허용수준의 안전한 1회 용량을 결정하고 생물학적 약물효과를 조사한다.

(2) 제2상 임상시험

- 30∼70명의 규모로 대략의 유효성을 사전에 알아내고자 시험한다. 새로운 치료 효과 여부를 결정하기 위한 설계는 아니며 제3상 임상시험을 설계할 때 활용된다.

(3) 제3상 임상시험

- 반드시 무작위배정이어야 하며, 비교 대조군이 있어야 한다. 보통 수백에서 수천명의 인원을 포함한다.

- 새로운 치료가 대조군보다 좋거나 혹은 효과는 동일하지만 다은 이점이 있다는 확실한 결과를 얻고자 한다.

(4) 제4상 임상시험

- 3상과 유사하게 수백에서 수천명을 포함하며 새로운 치료효과를 적용해서 유효성과 안전성을 감시하는 단계이다.

□ 신약허가신청 (New Drug Application, NDA)

신약 허가신청(New Drug Application, NDA)은 미국에서 신약 판매 허가를 승인 받기 위해 의약품 의뢰자가 취하는 공식 단계이다. 신약 허가신청은 의약품이 어떻게 체내에서 작용하고 어떻게 제조되는지에 한 정보를 포함하여 모든 동물 및 인체 데이터와 그 분석을 포함한다.

신약 허가신청 절차는 아래와 같은 단계를 따른다.

1) 신약 허가신청 사전회의(Pre-NDA Meeting)

2) 신약 허가신청서 제출 및 심사

- 신약 허가가 신청되면 FDA는 해당 신청이 정식으로 제출되어 심사 받을 수 있도록 할지 결정하는 60일의 기간이 주어진다. 미국 FDA는 완전하지 않은 신청에 대한 정식 제출을 거절할 수 있다.

- 일단 신약 허가신청이 정식 제출되면, FDA 심사팀(의사, 화학자, 통계학자, 미생물학자, 약리학자, 다른 전문가들)이 구성되고, 심사팀은 의뢰자가 제출한 시험이, 제안된 용법에서 해당 의약품이 안전하고 유효성이 있음을 나타내는지 평가한다.

- 심사팀은 시험결과를 검토하고, 시험방법 또는 분석의 취약점과 같은 가능한 문제들에 대해 검토한다. 심사자들은 의뢰자의 결과 및 결론에 동의할지 여부를 결정하거나, 결정을 내리기 위해 필요한 추가 정보가 필요한지 여부를 결정한다.

- 각 심사자는 신청에 대한 결론과 권고사항을 포함한 서면 평가서를 준비하고, 이러한 평가는 이후 신청 종류에 따라 팀장, 부서장, 실장의 검토를 거친다.

3) 의약품 표시기재사항에 대한 심사

: FDA는 의약품 표시기재사항에 아래 정보가 포함되었는지 여부를 심사한다.

(1) 적응증, 용량, 투여 경로 및 방법, 투여 횟수 및 기간, 관련 경고문, 위험, 금기사항, 부작용, 주의사항 등 사용법에 한 적절한 정보로서 의약품을 투여하는 법률상 허가된 의료인이 해당 의약품을 안전하게 사용할 수 있고, 광고되거나 표현된 모든 증상을 포함하여 본래 목적에 따라 사용될 수 있도록 하는 자료

(2) 라벨 및 표시기재사항 또는 의약품이 조제된 포장 내 표시된 의약품의 성분과 관련한 정보

4) 실태조사

: FDA는 시설 등에 대한 실태조사를 실시한다. 허가 신청 과정에서 완제의약품을 제조하는 시설, 장비, 기술에 대한 의약품 제조 및 품질관리기준 (cGMP) 규정에 따라 심사가 수행된다.

5) 의약품 허가

※ 허가특례제도에 대해서는 6. 첨단바이오의약품 제품화 촉진을 위한 허가특례 제도 연구에서 별도로 설명하였다.

□ 수수료

처방의약품 신청자 수수료 법(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)은 1992년에 제정되었고, 1997년(PDUFA II), 2002년(PDUFA III), 2007년(PDUFA IV), 2012년(PDUFA V)에 개정되었다. 이 법은 미국 FDA가 특정 인체용 의약품 및 생물의약품을 생산하는 회사로부터 수수료를 징수하도록 권한을 부여하고 있다.

처방의약품 신청자 수수료의 유형으로는 인체용 의약품 허가신청 및 변경신청 수수료, 처방의약품 제조소 수수료, 처방의약품 품목 수수료로 3가지가 있으며, 2019년도 기준 수수료는 다음과 같다.

1) 인체용 의약품 허가신청 및 변경신청 수수료

- $2,588,478 (임상자료 필요시)

- $1,294,239 (임상자료 불필요),

- $1,294,239 (임상자료를 요구하는 변경신청)

2) 처방의약품 제조소 수수료: $585,200

- 제조소 수수료는 처방의약품을 제조하는 제조소로서 허가된 인체용 의약품 신청서에 기재된 각각의 처방의약품 제조소에 대해 부과된다.

3) 처방의약품 품목 수수료: $114,450

- 인체용 의약품 허가신청서에서 신청자로 기재한 자와 인체용 의약품 허가신청의 신청사, 1992년 9월 1일 이후 인체용 의약품 허가신청 또는 변경신청이 보류된 자는 처방의약품 품목 수수료를 지불하여야 한다

□ 특허 및 독점권

< 505(b)(2) 신청에서의 특허 및 독점권 >

505(b)(2) 신약 허가신청(NDA 505(b)(2))은 허가신청에 따른 하나 이상의 시험이 신청자에 의해 또는 신청자를 위해 수행되지 않았고, 신청자가 시험을 수행한 자 또는 시험이 그를 위해 수행된 자로부터 참조권(right of reference)이나 사용권을 득하지 못했을 때 이루어진다.

505(b)(2) 신청은 생체이용률/생물학적동등성시험 외 하나 또는 그 이상의 임상시험이 신청 허가에 필수적이며, 신청자에 의해 수행 또는 의뢰 수행되었을 경우, 3년 간의 Hatch-Waxman 독점권을 부여 받을 수 있다. 505(b)(2) 신청은 또한 신규화학물질에 대한 신청일 경우 5년의 독점권을 승인 받을 수 있다. 해당 신청은 의약품 또는 그 사용법을 보호하는 특허에 대한 정보를 반드시 포함해야 한다.

505(j) 신청과 마찬가지로 505(b)(2) 신청은 등재의약품에 적용한 특허 및 독점권으로 인해 지연될 수 있다.

< 허가-특허 연계 >

치료용 생물학적제제를 제외한 신약 및 제네릭의약품과 같은 모든 기허가 완제의약품은 FDA의 오렌지북(치료학적 동등성 평가가 포함된 기허가 완제의약품)에 등재되어 있다.

각 특허의 경우, 신청자의 의견과 지식에 따라 신청하는 등재 조약의 특허를 청구하거나, 신청자가 허가 받기 원하고 관련 정보를 제시해야 할 필요가 있는 등재 조약의 사용을 청구하는 미국 특허청에서 발행한 각 특허와 관련된 증명서를 제출한다.

신청자가 관련 특허가 무효 또는 특허가 적용 불가하거나, 침해되지 않는다는 것을 증명하고, 특허권의 소유자나 그 대리인, 또는 독점 특허 허가 소지자가 법령 314.52 또는 314.95에 의거하며 신청자의 증명서 통지를 수령한지 45일 내에 특허 침해에 해 소송을 제기할 경우, 법원에서 원고 또는 피고가 합리적으로 소송을 추진함에 있어 협조하지 않음으로 인해 해당 기간을 연장 또는 축소하지 않는 한, 허가는 특허 소유자 및 독점 허가 소지자(또는 리인)가 증명서 통지를 수령한 일자에서 30개월 간 유효할 수 있다.

·180일 독점권 : 특정 상황에서는, 증명서(해당 특허가 무효하거나 제네릭의약품 허가신청이 제출된 완제의약품의 제조, 사용, 판매로 인해 침해되지 않는다는 기술서)를 포함하는 제네릭의약품 허가신청자는 최초 신청자의 의약품의 첫 판매 또는 증명서의 대상인 특허가 무효하거나 침해되지 않았다는 법원의 결정 후 180일 동안 동일한 완제의약품의 후속 제네릭의약품에 대해 경쟁에서 보호받는다.

4. 바이오의약품 허가 심사관련 지침

CBER 주관으로 발행하는 가이드라인은 General Biologics Guidances (일반 생물의약품), Allergenics Guidances(알러지유발물질), Blood Guidances(혈액제제), Cellular & Gene Therapy Guidances(세포치료제 및 유전자치료제), Tissue Guidances(조직공학제제), Vaccine and Related Biological Product Guidances(백신 및 관련 생물의약품), Xenotransplantation Guidances(이종이식제제) 등의 7개 분야로 나뉜다.

1. General Biologics Guidances (일반 생물의약품 분야)

※ Administrative Guidances(행정), Adverse Events and Product Deviation Guidances(부작용 및 제품이탈), Application Submissions Guidance(허가신청), Biosimilars Guidances(바이오시밀러), Clinical Guidances(임상), CMC and GMP Guidances(품질관리), Devices Guidances(기기), Generics Guidances(제네릭), Labeling and Promotion Guidances(표시사항) 등 9개 분야가 있음

• Administrative Guidances (행정 가이드라인)

- Master Protocols: Efficient Clinical Trial Design Strategies to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics; Draft Guidance for Industry  CDER/CBER/OCE, September 2018  등 총 57개가 있음

2. Allergenics Guidances(알레르기유발 물질 분야)

- Testing Limits in Stability Protocols for Standardized Grass Pollen Extracts; Guidance for Industry 11/20/2000

(표준화된 잔디 꽃가루 추출물에 대한 안정성 시험에서의 시험 한계; 업계 지침)

- Potency Limits for Standardized Dust Mite and Grass Allergen Vaccines: A Revised Protocol; Guidance for Reviewers 11/20/2000

(표준화된 먼지 진드기와 잔디 알레르기 항원 백신에 대한 효력 한계 : 개정된 프로토콜; 심사관을 위한 지침)

- On the Content and Format of Chemistry, Manufacturing and Controls Information and Establishment Description Information for an Allergenic Extract or Allergen Patch Test: Guidance for Industry 4/23/1999

(화학물질, 제조 및 관리 정보 및 설립의 내용 및 형식 알레르기성 추출물 또는 알레르겐 패치 테스트에 대한 설명 정보 : 업계 지침)

3. Blood Guidances (혈액제제분야)

- Considerations for the Development of Dried Plasma Products Intended for Transfusion; Draft Guidance for Industry. 10/2018

(수혈을 목적으로 한 건식 플라즈마 제품의 개발을 위한 고려 사항; 업계 안내서 초안)

- Further Testing of Donations that are Reactive on a Licensed Donor Screening Test for Antibodies to Hepatitis C Virus; Draft Guidance for Industry. 9/2018

(C 형 간염 바이러스에 대한 항체에 대한 공인 기증자 선별 검사에서 반응이있는 기증의 추가 검사; 업계 안내서 초안)

- Recommendations for Requalification of Blood Donors Deferred Because of Reactive Test Results for Antibodies to Human T-Lymphotropic Virus Types I and II (anti-HTLV-I/II); Draft Guidance for Industry. 9/2018

(인간 T- 림프 성 바이러스 유형 I 및 II (항 -HTLV-I / II)에 대한 항체에 대한 반응검사 결과로 인해 연기된 혈액 기증자의 재조정을 위한 권장 사항; 업계 안내서 초안)

- Recommendations for Reducing the Risk of Transfusion-Transmitted Babesiosis; Draft Guidance for Industry. 7/2018

(수혈의 위험(바베이도스)을 줄이기 위한 권고 사항; 업계 안내서 초안)

- Revised Recommendations for Reducing the Risk of Zika Virus Transmission by Blood and Blood Components; Guidance for Industry. 7/2018

(혈액 및 혈액 성분에 의한 Zika 바이러스 전파 위험을 줄이기 위한 수정 권고안 ; 업계 안내서)

- Nucleic Acid Testing (NAT) for Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) and Hepatitis C Virus (HCV): Testing, Product Disposition, and Donor Deferral and Reentry; Guidance for Industry. This document supersedes the guidance of the same title, dated 5/2010. 12/2017

(인간 면역 결핍 바이러스 1 형 (HIV-1) 및 C 형 간염 바이러스 (HCV)에 대한 핵산 검사 (NAT) : 검사, 제품 처리 및 기증자 연기 및 재입국; 업계 안내서)

- Implementation of Pathogen Reduction Technology in the Manufacture of Blood Components in Blood Establishments: Questions and Answers; Draft Guidance for Industry. 12/2017

(혈액 제제의 혈액 성분 제조에서 병원균 저감 기술의 적용 : 질의 응답; 업계 안내서 초안)

- Amendment to "Revised Preventive Measures to Reduce the Possible Risk of Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease and Variant Creutzfeldt-Jakob Disease by Blood and Blood Products; Guidance for Industry"; Draft Guidance for Industry. 12/2017

("혈액 및 혈액 제품에 의한 크로이츠 펠트 - 야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 질병 및 변이형 크로이츠 펠트 - 야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 질병의 전파의 위험 가능성을 줄이기 위한 예방 조치의 개정; 업계 안내서 초안)

- An Acceptable Circular of Information for the Use of Human Blood and Blood Components; Guidance for Industry. 12/2017

(인체 혈액 및 혈액 성분의 사용을위한 정보의 허용 가능한 순환 ; 업계 안내서)

- Use of Serological Tests to Reduce the Risk of Transmission of Trypanosoma cruzi Infection in Blood and Blood Components; Guidance for Industry. 12/2017

(혈액 및 혈액 성분에서 Trypanosoma cruzi 감염의 전파 위험을 줄이기 위한 혈청 학적 검사의 사용; 업계 안내서)

- Requalification of Donors Previously Deferred for a History of Viral Hepatitis after the 11th Birthday; Guidance for Industry. 9/2017

(11세 생일 이후 바이러스성 간염 병력에 대해 이전에 기증된 기증자의 자격 부여; 업계 안내서)

- Recommendations for Assessment of Blood Donor Eligibility, Donor Deferral and Blood Product Management in Response to Ebola Virus; Guidance for Industry. 1/2017

(에볼라 바이러스에 대한 혈액 제 공자 자격, 기증자 연기 및 혈액 제품 관리 평가를위한 권고 사항; 업계 안내서)

- Labeling of Red Blood Cell Units with Historical Antigen Typing Results; Draft Guidance for Industry. 1/2017

(역사 항원 타이핑 결과와 적혈구 단위의 라벨링; 업계 안내서 초안)

- Determining Donor Eligibility for Autologous Donors of Blood and Blood Components Intended Solely for Autologous Use - Compliance Policy; Guidance for Industry. 8/2016

(자가 사용 목적의 혈액 및 혈액성분의 자가 기증자에 대한 기증자 적격성 결정 - 준수 방침; 업계 안내서)

- Implementation of Acceptable Full-Length and Abbreviated Donor History Questionnaires and Accompanying Materials for Use in Screening Donors of Source Plasma; Guidance for Industry. 7/2016

(소스 플라즈마의 기증자 선별에 사용하기위한 수용 가능한 전체 길이 및 단축 기증자 설문지 및 동봉 자료의 이행; 업계 안내서)

- Implementation of Acceptable Full-Length and Abbreviated Donor History Questionnaires and Accompanying Materials for Use in Screening Donors of Blood and Blood Components; Guidance for Industry. 5/2016

(혈액 및 혈액 성분 제공자의 선별 검사에 사용할 수있는 허용 가능한 전신 기증 및 약식 기증자 설문지 및 동봉 자료의 이행; 업계 안내서)

- Bacterial Risk Control Strategies for Blood Collection Establishments and Transfusion Services to Enhance the Safety and Availability of Platelets for Transfusion; Draft Guidance for Industry. 3/2016

(수혈을 위한 혈소판의 안전성과 가용성을 높이기 위해 혈액 수집 시설 및 수혈 서비스를위한 세균성 위험 관리 전략; 업계 안내서)

- Revised Preventive Measures to Reduce the Possible Risk of Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease and Variant Creutzfeldt-Jakob Disease by Blood and Blood Products: Guidance for Industry. 1/2016

(혈액 및 혈액 제품에 의한 크로이츠 펠트 - 야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 질병 및 변이 형 크로이츠 펠트 - 야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 질병의 전파 위험 가능성을 줄이기 위한 수정된 예방 조치 : 업계 안내서)

- Revised Recommendations for Reducing the Risk of Human Immunodeficiency Virus Transmission by Blood and Blood Products - Guidance for Industry. 12/2015

(혈액 및 혈액 제품에 의한 사람 면역 결핍 바이러스 전파 위험 감소 권고 : 업계 안내서)

- Changes to an Approved Application: Biological Products: Human Blood and Blood Components Intended for Transfusion or for Further Manufacture; Final Guidance. This document finalizes the draft guidance of the same titled dated June 2013 and supercedes the guidance document of the same title dated July 2001. 11/2014

(승인된 응용 프로그램의 변경 사항 : 생물학적제품 : 수혈 또는 추가 제조용 혈액 및 혈액 구성 요소; 최종 지침)

- Recommendations for Screening, Testing, and Management of Blood Donors and Blood and Blood Components Based on Screening Tests for Syphilis - Guidance for Industry. This guidance finalizes the draft guidance of the same title, dated March 2013. 9/2014

(매독에 대한 선별 검사를 바탕으로 한 혈액 기증자 및 혈액 및 혈액 성분의 검사, 검사 및 관리에 대한 권장 사항 : 업계 안내서)

- Recommendations for Donor Questioning, Deferral, Reentry and Product Management to Reduce the Risk of Transfusion-Transmitted Malaria - Guidance for Industry. 8/2013. Updated August 2014

(수혈의 위험(말라리아)을 줄이기위한 기증자 질문, 연기, 재진입 및 제품 관리에 대한 권장 사항: 업계 안내서)

- Guidance for Industry: Recognition and Use of a Standard for Uniform Blood and Blood Component Container Labels. 6/2014

(통일된 혈액 및 혈액 성분 용기 라벨 표준 인정 및 사용: 업계 안내서)

- United States Industry Consensus Standard for the Uniform Labeling of Blood and Blood Components Using ISBT 128. 6/2014

(ISBT 128을 사용하는 혈액 및 혈액 성분의 통일된 라벨링을 위한 미국 산업 컨센서스 표준)

- Interpreting Sameness of Monoclonal Antibody Products Under the Orphan Drug Regulations. 4/1/2014

(희귀의약품 규정 하에서 단일클론 항체제품의 편견 해석)

- Guidance for Industry: Blood Establishment Computer System Validation in the User's Facility. This guidance finalizes the draft guidance entitled “Guidance for Industry: Blood Establishment Computer System Validation in the User’s Facility” dated October 2007. 4/2013

(혈액 시설 컴퓨터 시스템 유효성 확인: 업계 안내서)

- Final Guidance for Industry: Use of Nucleic Acid Tests on Pooled and Individual Samples From Donors of Whole Blood and Blood Components, Including Source Plasma, to Reduce the Risk of Transmission of Hepatitis B Virus. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated November 2011. 10/2012

(B 형 간염 바이러스 전염의 위험을 줄이기 위해 혈장을 포함한 전혈 및 혈액 성분 제공자 공여 및 개별 샘플에 대한 핵산 검사 이용 : 업계 안내서)

- Final Guidance for Industry: Pre-Storage Leukocyte Reduction of Whole Blood and Blood Components Intended for Transfusion. This guidance document finalizes the draft guidance of the same title dated January 2011. 9/2012

(수혈을 위한 전혈 및 혈액성분의 저장 전 백혈구 감소: 업계 안내서)

- Guidance for Industry: Requalification Method for Reentry of Donors Who Test Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) Positive Following a Recent Vaccination against Hepatitis B Virus Infection. This guidance supplements the FDA 1987 Memorandum by providing recommendations for a requalification method for reentry of deferred donors who test repeatedly reactive for HBsAg. 11/2011

(B 형 간염 바이러스 감염 예방 백신 접종 후 B 형 간염 항원 (HBsAg) 양성자를 재건하는 공여국 재 등록 재검토)

- Guidance for Industry: Availability of FDA’s eSubmitter Program for Regulatory Submissions from Licensed Blood Establishments. 8/2011

(허가된 혈액 제공자로부터의 규제 제출을 위한 FDA의 eSubmitter 프로그램 이용 가능: 업계 안내서)

- Guidance for Industry: Donors of Blood and Blood Components: Notification of Donor Deferral, Small Entity Compliance Guide. 6/2011

(혈액 및 혈액 성분 제공자 : 기증자 유예 통지, 소기업 준수 지침서: 업계 안내서)

- "Computer Crossmatch" (Computerized Analysis of the Compatibility between the Donor's Cell Type and the Recipient's Serum or Plasma Type); Guidance for Industry: 4/28/2011

(공여자의 세포 유형과 수혜자의 혈청 또는 혈장 형 간 호환성 분석: 업계 안내서)

- Guidance for Industry and FDA Staff: Class II Special Controls Guidance Document: Automated Blood Cell Separator Device Operating by Centrifugal or Filtration Separation Principle. 11/29/2007, Updated: 3/2011

(클래스 II 특별 통제 지침 문서 : 원심 분리 또는 여과 분리 원리에 따라 작동하는 자동화 된 혈액 세포 분리기 장치)

- Guidance for Industry: Class II Special Controls Guidance Document: In Vitro HIV Drug Resistance Genotype Assay. 8/08/2007, Updated: 3/2011

(제 2 종 특수 제어 지침서 : 시험관 내 HIV 약 저항성 유전자형 검정 : 업계 안내서)

- Guidance for Industry “Lookback” for Hepatitis C Virus (HCV): Product Quarantine, Consignee Notification, Further Testing, Product Disposition, and Notification of Transfusion Recipients Based on Donor Test Results Indicating Infection with HCV. This document supersedes the guidance document of the same title, dated August 2007. 12/1/2010

(C 형 간염 바이러스 (HCV)에 대한 산업 재검색 지침 : HCV 감염을 나타내는 공여자 시험 결과에 근거한 제품 검역, 수탁자 신고, 추가 검사, 제품 처분 및 수혈 대상자 통지)

- Guidance for Industry: Recommendations for Blood Establishments: Training of Back-Up Personnel, Assessment of Blood Donor Suitability and Reporting Certain Changes to an Approved Application. 11/2010

(혈액 제원에 대한 권장 사항 : 예비 인력 교육, 헌혈자 적합성 평가 및 승인된 신청서에 대한 특정 변경 신고)

- Guidance for Industry: Requalification Method for Reentry of Blood Donors Deferred Because of Reactive Test Results for Antibody to Hepatitis B Core Antigen (Anti-HBc). 5/2010

(B형 간염 코어 항원 (항 HBc)에 대한 항체 검사 결과로 지연된 헌혈자 재진입을 위한 재검토 방법)

- Guidance for Industry: Use of Nucleic Acid Tests to Reduce the Risk of Transmission of West Nile Virus from Donors of Whole Blood and Blood Components Intended for Transfusion. 11/6/2009

(수혈을 목적으로하는 전혈 및 혈액성분 제공자로부터 웨스트 나일 바이러스가 전염되는 위험을 줄이기 위한 핵산 검사의 이용)

- Recommendations for Management of Donors at Increased Risk for Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Group O Infection 8/2009

(인간 면역결핍 바이러스 1 형 (HIV-1) 그룹 O 감염 8/2009에 대한 증가된 위험에 기증자 관리를 위한 권장 사항)

- Guidance for Industry: Nucleic Acid Testing to Reduce the Possible Risk of Parvovirus B19 Transmission by Plasma-Derived Products 7/2009

(플라즈마 파생 제품 7/9에 의한 파보 바이러스 B19 전송의 가능한 위험을 줄이기 위한 핵산 테스트)

- Guidance for Industry: Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Studies to Support Marketing of Immune Globulin Intravenous (Human) as Replacement Therapy for Primary Humoral Immunodeficiency. 6/2008

(일차 체액성면역요법의 대체요법으로 정맥 내 (인간) 면역글로불린의 판매를 지원하기 위한 안전, 효능 및 약물 동태 연구를 위한 지침)

- Guidance for Industry and FDA Review Staff: Collection of Platelets by Automated Methods. 12/17/2007

(자동화된 방법으로 혈소판 수집)

- Guidance for Industry: Adequate and Appropriate Donor Screening Tests for Hepatitis B; Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) Assays Used to Test Donors of Whole Blood and Blood Components, Including Source Plasma and Source Leukocytes. 11/21/2007

(B 형 간염에 대한 적절한 공여자 선별 검사)

- Guidance for Industry: Informed Consent Recommendations for Source Plasma Donors Participating in Plasmapheresis and Immunization Programs. 6/20/2007

(혈장 회수 및 예방접종 프로그램에 참여하는 플라스마 기증자에 대한 동의서)

- Guidance for Industry: Biological Product Deviation Reporting for Blood and Plasma Establishments. 10/18/2006

(혈액 및 플라즈마 시설물에 대한 생물학적 제품 편차보고)

- Guidance for Industry:Implementing a Collection Program for Source Plasma Containing Disease-Associated and Other Immunoglobulin (IgG) Antibodies. 8/8/2006

(질병 관련 및 기타 면역 글로불린 (IgG) 항체가 포함된 플라즈마 수집 프로그램 적용)

- Guidance for Industry: Assessing Donor Suitability and Blood and Blood Product Safety in Cases of Known or Suspected West Nile Virus Infection. 6/23/2005

(웨스트 나일 바이러스 감염 혹은 감염이 의심되는 경우 기증자 적합성 및 혈액 및 혈액제품 안전성 평가)

- Guidance for Industry: Use of Nucleic Acid Tests on Pooled and Individual Samples from Donors of Whole Blood and Blood Components (including Source Plasma and Source Leukocytes) to Adequately and Appropriately Reduce the Risk of Transmission of HIV-1 and HCV. 10/21/2004

(HIV-1 및 HCV의 전염 위험을 적절하고 적절하게 줄이기 위해 전혈 및 혈액 성분 제공자 (원 혈장 및 출처 백혈구 포함)의 공동 샘플 및 개별 시료에 대한 핵산 검사의 이용)

- Questions and Answers on Guidance for Industry: Revised Preventive Measures to Reduce the Possible Risk of Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) and Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD) by Blood and Blood Products. 1/22/2004

(혈액 및 혈액 제품에 의한 크로이츠 펠트 - 야콥병 (CJD) 및 변형 크로이츠 펠트 - 야콥병 (vCJD)의 전염 위험 감소를 위한 수정된 예방 조치)

- Class II Special Controls Guidance Document: Serological Reagents for the Laboratory Diagnosis of West Nile Virus - Guidance for Industry and FDA Staff. 10/30/2003

(Class II 특별 관리 지침서 : 웨스트 나일 바이러스의 검사실 진단을위한 혈청 시약 - 산업체 및 FDA 직원을 위한 지침서)

- Guidance for Industry: Notifying FDA of Fatalities Related to Blood Collection or Transfusion. 9/22/2003

(혈액 채혈 또는 수혈 관련 사망에 대한 FDA 신고)

- Guidance for Industry: Revised Recommendations for the Assessment of Donor Suitability and Blood Product Safety in Cases of Suspected Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) or Exposure to SARS. 9/16/2003

(중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 의심 또는 사스에 노출되었을 때 공여자 적합성 및 혈액제제 안전성 평가 수정 권고안)

- Guidance for Industry: Streamlining the Donor Interview Process: Recommendations for Self-Administered Questionnaires. 7/3/2003

(공여자 인터뷰 프로세스 간소화 : 설문 권고)

- Guidance for Industry: Recommendations for Deferral of Donors and Quarantine and Retrieval of Blood and Blood Products in Recent Recipients of Smallpox Vaccine (Vaccinia Virus) and Certain Contacts of Smallpox Vaccine Recipients. 12/30/2002

(천연두 백신 (Vaccinia Virus)의 최근 수취인 및 천연두 백신 접종자의 특정 연락처에서 기증자 연기 및 혈액 및 혈액제제의 검역 및 회수 권고)

- General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff. 1/11/2002

(소프트웨어 검증 일반 원칙; 산업 및 FDA 직원을 위한 최종 지침)

- Guidance for Industry: Recommendations for Assessment of Donor Suitability and Blood and Blood Product Safety in Cases of Possible Exposure to Anthrax. 10/17/2001

(탄저병에 노출 될 가능성이 있는 경우 기증자 적합성 및 혈액 및 혈액제품 안전성 평가를 위한 권장 사항)

- Guidance for FDA Reviewers: Premarket Notification Submissions for Blood and Plasma Warmers. 7/19/2001

(혈액 및 혈장 온열 장치에 대한 시판 전 신고서 제출)

- Guidance for FDA Reviewers: Premarket Notification Submissions for Transfer Sets (Excluding Sterile Connecting Devices). 7/19/2001

(이전 세트에 대한 시판 전 신고서 제출 (무균 연결 장치 제외))

- Guidance for FDA Reviewers: Premarket Notification Submissions for Empty Containers for the Collection and Processing of Blood and Blood Components. 7/19/2001

(혈액 및 혈액성분 수집 및 처리를 위한 빈 용기에 대한 시판 전 신고서 제출)

- Guidance for Industry: Revised Recommendations Regarding Invalidation of Test Results of Licensed and 510(k) Cleared Bloodborne Pathogen Assays Used to Test Donors. 7/11/2001

(기증자 시험에 사용되는 면허 및 510 (k) 삭제 혈액 매개 병원체 검사의 검사 결과의 무효화에 관한 개정 권고)

- Guidance for Industry: Monoclonal Antibodies Used as Reagents in Drug Manufacturing. 3/29/2001

(의약품 제조 시약으로 사용되는 단일 클론 항체 : 업계 지침)

- Guidance for Industry: Recommendations for Collecting Red Blood Cells by Automated Apheresis Methods - Technical Correction February 2001. 2/13/2001

(자동 혈구 추출법으로 적혈구를 채취하기위한 권장 사항 - 기술적 교정)

- Guidance for Industry: Use of Sterile Connecting Devices in Blood Bank Practices. 11/22/2000

(혈액 은행 업무에서 멸균 연결 장치 사용)

- Guidance for Industry: In the Manufacture and Clinical Evaluation of In Vitro Tests to Detect Nucleic Acid Sequences of Human Immunodeficiency Viruses Types 1 and 2. 12/14/1999

(인간 면역결핍 바이러스 1 형 및 2 형의 핵산서열을 검출하기 위한 in vitro 시험의 제조 및 임상 평가)

- Guidance for Industry: Efficacy Studies to Support Marketing of Fibrin Sealant Products Manufactured for Commercial Use. 5/20/1999

(상업용으로 제조된 섬유소 밀봉 제품의 마케팅 지원을 위한 효능 연구)

- Guidance for Industry For the Submission of Chemistry, Manufacturing and Controls and Establishment Description Information for Human Blood and Blood Components Intended for Transfusion or for Further Manufacture and For the Completion of the Form FDA 356h "Application to Market a New Drug, Biologic or an Antibiotic Drug for Human Use". 5/10/1999

(수혈 또는 추가 제조 및 양식 완성을 위한 혈액 및 혈액 구성 성분에 대한 화학, 제조 및 관리 및 시설 제출 정보 제공을 위한 산업 지침)

- Guidance for Industry: Content and Format of Chemistry, Manufacturing and Controls Information and Establishment Description Information for a Biological In Vitro Diagnostic Product. 3/8/1999

(생체 외 체외진단제품에 대한 화학, 제조 및 관리 정보 및 설립 설명 정보의 내용 및 형식)

- Guidance for Industry: For the Submission of Chemistry, Manufacturing and Controls and Establishment Description Information for Human Plasma-Derived Biological Products, Animal Plasma or Serum-Derived Products. 2/17/1999

(인간의 혈장에서 추출한 생물학적제제, 동물의 혈장 또는 혈청에서 추출한 제품에 대한 화학, 제조 및 관리 및 시설 설명 정보 제출)

- Guidance for Industry: Errors and Accidents Regarding Saline Dilution of Samples Used for Viral Marker Testing. 6/11/1998

(바이러스 마커 검사에 사용된 시료의 식염수 희석에 관한 오류 및 사고)

- Guidance for Industry: Year 2000 Date Change for Computer Systems and Software Applications Used in the Manufacture of Blood Products. 1/8/1998

(혈액제제 제조에 사용되는 컴퓨터 시스템 및 소프트웨어 응용 프로그램을 위한 2000년 날짜 변경)

- Guidance for Industry: Donor Screening for Antibodies to HTLV-II. 8/15/1997

(HTLV-II에 대한 항체 선별 검사)

- Guidance for Industry: Changes to an Approved Application: Biological Products. 7/1997

(승인된 응용 프로그램의 변경 : 생물학 제품)

- Guideline for Quality Assurance in Blood Establishments. 7/11/1995

(혈액 제제의 품질 보증 지침)

- Draft Recommended Methods for Blood Grouping Reagents Evaluation. 3/1992

(혈액 분류 시약 평가를 위한 권고안)

- Draft Recommended Methods for Evaluating Potency, Specificity, and Reactivity of Anti-Human Globulin. 3/1992

(항 인간 글로불린의 효능, 특이성 및 반응성 평가를 위한 권고안)

- Draft Points to Consider in the Design and Implementation of Field Trials for Blood Grouping Reagents and Anti-Human Globulin. 1992

(혈액 분류 시약 및 항 사람 글로불린에 대한 현장 시험의 설계 및 구현시 고려사항)

- Guideline for Collection of Blood or Blood Products from Donors with Positive Tests for Infectious Disease Markers ("High Risk" Donors). 10/26/1989

(전염병 마커 ("고위험" 기증자)에 대한 양성 검사를 받은 공여자의 혈액 또는 혈액제제 수집 지침)

- Draft Points to Consider in the Manufacture and Clinical Evaluation of In Vitro Tests to Detect Antibodies to the Human Immunodeficiency Virus Type 1. 8/08/1989

(인간 면역결핍 바이러스 유형 1에 대한 항체를 검출하기 위한 in vitro 시험의 제조 및 임상 평가에서 고려해야 할 사항)

- Guideline for the Uniform Labeling of Blood and Blood Components. 8/1985

(혈액 및 혈액 성분의 균일한 표지에 대한 지침)

- Guidelines for Immunization of Source Plasma (Human) Donors with Blood Substances. 6/1980

(혈액원과 함께 혈장 (사람) 기증자의 예방 접종 지침)

4. Cellular & Gene Therapy Guidances(세포치료제 및 유전자치료제)

* 총 30개

- 임상시험용 유전자치료제의 특성분석, 제조 및 품질관리 정보 가이드라인 2018년 7월

- 인간 유전자치료제 투여 후 장기 추적 관찰; 업계 지침. 2018년 7월

- 레트로 바이러스 벡터 기반 인간 유전자 치료제의 복제에 대한 테스트 제품 제조 및 환자 추적 중 유능한 레트로 바이러스; 산업 초안 안내서. 2018년 7월

- 혈우병에 대한 인간 유전자 치료; 업계 지침. 2018년 7월

- 희귀 질환에 대한 인간 유전자 치료; 업계 지침. 2018년 7월

- 망막 장애에 대한 인간 유전자 치료; 업계 지침. 2018년 7월

- 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품에 대한 규제 고려 사항 : 최소한의 조작 및 동종 사용; 산업 및 식품 의약품 관리 직원을위한 지침 업데이트 날짜 : 2017년 12월

- 21 CFR 1271.15 (b)에 따른 동일한 외과 적 처치 예외 : 예외의 범위에 관한 질문 및 답변; 업계 지침. 2017년 11월

- 재생 요법과 함께 사용되는 장치의 평가 고급 요법; 2017년 11월 업계 지침

- 심각한 조건에 대한 재생 의학 치료를위한 신속한 프로그램; 업계 지침. 2017년 11월

- 공중 보건법 (Public Health Service Act) 361 조 및 21 CFR Part 1271에 따라 단독으로 규제되는 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품에 대한 편차보고; 업계 지침. 2017년 9월

- 유전자 치료에 사용되는 미생물 벡터에 대한 권장 사항; 업계 지침. 2016년 9월

- 업계 지침 : 치료 용 단백질의 면역 원성 시험을위한 분석 기술 개발. 2016년 4월

- 바이러스 또는 박테리아 기반 유전자 요법 및 종양 세포 용해 제품에 대한 흘리기 연구의 설계 및 분석; 산업지도. 2015년 8월

- 세포 및 유전자 치료제의 조기 임상 시험 계획에 대한 고려 사항; 업계 지침. 2015년 6월

- 유전자 요법, 벡터 백신 및 관련 재조합 바이러스 또는 미생물 제품에 대한 환경 평가의 필요성과 내용 결정. 업계 지침. 2015년 3월

- 업계 지침 : 조혈 계에 영향을 미치는 장애가있는 환자에서 조혈 및 면역 재구성을위한 최소 조작, 관련없는 동종 태반 / 탯줄 혈액에 대한 BLA. 2014년 3월

- 조혈 시스템에 영향을 미치는 장애가있는 환자를 대상으로 조혈 및 면역 재구성을 목적으로하는 최소 조작, 관련없는 동종 태반 / 탯줄 혈액 검사 - 업체 및 FDA 직원을 위한 지침. 2014년 3월

- 업계 지침 : 연구용 세포 및 유전자 치료제의 전임상 평가. 2013년 11월

- 업계 지침 : 무릎 연골을 수리하거나 교체하기위한 제품에 대한 IDE 및 IND 준비. 2011년 12월

- 업계 지침 : 치료 암 백신에 대한 임상적 고려 사항. 2011년 10월

- 업계 지침 : 세포 및 유전자 치료제에 대한 역가 시험. 2011년 1월

- 업계 지침 : 심장 질환에 대한 세포 치료. 2010년 10월

- 업계 지침 : 동종 췌도 세포 제품에 대한 고려 사항. 2009년 9월

- FDA 검토자 및 스폰서를 위한 지침 : 인간 유전자 치료를 위한 화학, 제조 및 관리 (CMC) 정보의 내용 및 검토 Investigational New Drug Applications (INDs) 2008년 4월

- FDA 검토자 및 스폰서를 위한 지침 : 인간 체세포 치료를위한 화학, 제조 및 제어 (CMC) 정보의 조사 및 검토 Investigational New Drug Applications (INDs). 2008년 4월

- 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품의 기증자에 대한 적격성 결정; 산업지도. 2007년 8월

- 업계 지침 : 유전자 치료 임상 시험 - 지연 유해 사례에 대한 과목 관찰 2006년 11월

- 업계 지침; 레트로 바이러스 벡터 기반 유전자 치료제 및 레트로 바이러스 벡터를 이용한 임상시험 후속 추적 검사에서 복제 가능한 레트로 바이러스 검사에 관한 보충 지침. 2006년 11월

- 업계 지침 : 인간 체세포 치료 및 유전자 치료 지침. 1998년 3월

5. Tissue Guidances (조직공학제제)

- 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품에 의한 Zika 바이러스의 전염 위험을 줄이기위한 권장 기증자 선정; 업계 지침

- 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품에 대한 규제 고려 사항 : 최소한의 조작 및 동종 사용; FDA 직원을 위한 지침

(2017년 12월)

- 21 CFR 1271.15 (b)에 따른 동일한 외과적 처치 예외 : 예외의 범위에 관한 질문 및 답변; 업계 지침  2017년 11월

- 공중 보건법 (Public Health Service Act) 361 조 및 21 CFR Part 1271에 따라 단독으로 규제되는 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품에 대한 편차보고; 업계 지침  9/2017

- 서양 나일 바이러스가 사람 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품 (HCT / Ps)의 기증자로부터 전파되는 위험을 줄이기위한 핵산 검사의 사용; 업계 지침  5/2017

- 인간 유래 응고 인자 농축물을 받은 사람 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품의 기증자의 자격 결정을 위한 개정 권고 사항; 업계 지침 11/2016

- 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품의 기증자로부터 B 형 간염 바이러스가 전염되는 위험을 줄이기 위한 핵산 검사의 이용; 업계 지침 8/2016

- 공중 보건 서비스 법 (Public Health Service Act) 361 항 및 21 CFR Part 1271 - 업계 지침에 따라 단독으로 규제되는 인체 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품 (HCT / Ps)과 관련된 부작용 조사 및보고 3/2016

- Treponema pallidum (매독) 감염을위한 사람 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품의 기증자를 시험하기 위한 기증자 스크리닝 검사의 사용; 업계 지침 9/2015

- 업계 지침 : CGTP (Human Good Tissue Practice) 및 인체 조직, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품 (HCT / Ps) 제조업체에 대한 추가 요구 사항. 12/2011

- 업계 지침 : Class II 특별 관리 지침서 : 코드 혈액 처리 시스템 및 저장 용기 3/2011

- 업계 지침 : 공동 표본 또는 진단 검사를 사용하여 전염병에 대한 검사를 받은 공여자로부터 특정 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품 (HCT / Ps) 복구 4/16/2008

- 인체 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품 (HCT / P)의 규제 - 소기업 준수 지침; 업계 지침 8/24/2007

- 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품의 기증자에 대한 적격성 결정; 업계 지침 8/2007

- 업계 지침 : 21 CFR Part 1271.150 (c) (1) 준수 - 제조 약정  9/8/2006

- 업계 지침 : 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품 기증자 (HCT / Ps)의 사체 혈액 검체를 사용하여 전염병 기증자 선별 검사에 대한 표시를 얻는 데 대한 권장 사항 11/1/2004

- 업계 지침 : 이식을위한 인간 조직 처리 절차 검증 2002/03/02

- 사체 혈액 검체와 함께 사용하도록 표기된 공인 기증자 선별 검사의 이용 가능성; 업계 지침 6/2000

- 업계 지침 : 이식을 위한 인간 조직 공여자 선별 및 검사 7/1997

6. Vaccine and Related Biological Product Guidances (백신 및 생물학적제제)

- 백신 연구 및 검토 사무실에 백신 연구 데이터 세트 제출 업계 지침; 기술 사양 문서 4/2018

- 전자 형식으로 제출 - 백신 접종에 대한 안전성 보고서 - 업계 지침 8/2015

- 업계 지침 : 전염성 질병을 예방하기위한 백신 개발을위한 일반 원칙 12/2011

- 업계 지침 : 치료 암 백신에 대한 임상적 고려 사항 10/2011

- 업계 지침 : 감염성 질환 표지를 위한 바이러스 백신 제조에 사용되는 세포 기질 및 기타 생물학적 물질의 특성 및 자격 부여 2/2010

- 업계 지침 : 전염병 질병 예방 접종을 위한 플라스미드 DNA 백신에 대한 고려 사항  11/2007.

- 예방적 백신 임상 시험에 등록한 건강 성인 및 청소년 자원 봉사자를 위한 업계 지침 : 독성 등급 9/2007

- 업계 지침 : 유행성 독감 백신의 면허를 지원하기 위해 필요한 임상 데이터 5/2007

- 업계 지침 : 계절 인플루엔자 백신의 면허 지원에 필요한 임상 데이터 5/2007

- 업계 지침 : 소아 인구에서 예방 용 HIV 백신 개발 5/2006

- 업계 지침 : 전염성 질병 예방을 위한 예방 백신 및 치료 백신 개발 독성 연구시 고려 사항  2/2006

- 업계 지침 : 경고, 사용 지침 및 사전 예방 정보에 대한 백신 라벨링 요구 사항에 대한 FDA 검토 10/2004

- 업계 지침 : 백신을 포함한 인체 의약품 및 생물학적 제품의 시판 후 안전보고 3/2001

- 검토자 안내 : 표준화 된 먼지 진드기 및 잔디 알레르기 항원 백신의 잠재적 한계 : 개정 된 의정서 2000 년 11 월

- 업계 지침 : 화학, 제조 및 제어 정보 및 형식의 내용 및 형식 백신 또는 관련 제품에 대한 정보 설명 및 설립 정보 1/1999

- 업계 지침 : 백신 유해 사례보고 시스템 양식 (VAERS-1) 작성 방법 1998년 9월 8일

- 예방 가능한 질병 예방 백신 평가를 위한 업계 지침 : 생산, 시험 및 임상시험 1997년 4월 10일

7. Xenotransplantation Guidances (이종이식제제)

- 인간에서의 이종 이식 제품 사용에 관한 출처 동물, 제품, 전임상 및 임상 문제; 업계 지침 2011년 12월 13일 CBER

- 이종 이식의 전염병에 관한 PHS 가이드 라인 1/19/2001

- 업계 지침 : 인류가 아닌 다른 이종 이끼의 사용으로 인한 공중 보건 문제 4/6/1999

8. 복합조합제품 분야 가이드라인 (Combination Products Guidance Documents)

- 10 / 2018 다중 투여 량, 단일 투여량 및 단일 환자 사용 용기에 포장된 주 사용 의료 제품에 라벨을 부착하기 위한 적절한 패키지 유형 조항 및 권장 사항 선택

- 03/2018 복합 제품 시판 후 안전 리포팅을 위한 컴플라이언스 정책

- 03 / 2018 복합 제품에 대한 시판 후 안전보고

- 02 / 2018 지정을 위한 예비 요청 준비 방법 (사전 RFD)

- 09 / 2017 약물 및 장치로 제품 분류 및 추가 제품 분류 문제

- 01 / 2017 복합 제품에 대한 현재의 훌륭한 제조 실무 요건

- 02 / 2016 휴먼 팩터 연구 및 조합 제품 설계 및 개발의 관련 임상 연구 고려 사항

- 의약품 및 생물학적제제와 함께 사용하기 위한 펜, 제트 및 관련 인젝터에 대한 2013 년 6 월 기술적 고려 사항

- 의약품 및 생물학적제제를 제공하기 위한 2013 / 04 유리 주사기 : ISO (International Organization for Standardization) 표준 11040-4를 보완하는 기술 정보

- 01 / 2013 년 BLA, NDA 또는 PMA에서 승인된 조합 제품에 대한 사후 승인 수정 제출

- 04 / 2011 지정 요청서 작성 방법 (RFD)

- 2009 년 12 월 장치 및 승인 된 의약품 및 생물학적 제품에 대한 새로운 명암 이미징 표시 고려 사항

- 2007 년 7 월 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품 (HCT / Ps)을 처리하는 데 사용되는 장치

- 09 / 2006 혁신적인 조합 제품에 대한 초기 개발 고려 사항

- 04 / 2005 복합 제품에 대한 애플리케이션 사용료

- 2004 년 5 월 조합 제품의 시판 전 검토의 적시성에 관한 공식 분쟁 제기 및 해결

9. 임상시험 분야 가이드라인 (Clinical Trials Guidance Documents)

○ General Information Sheet Guidance

- 조사 제품에 대한 청구 - 정보지 01/1998

- 협력 연구 - 정보지 01/1998

- 외국 임상 연구, 수락 - 정보지 01/1998

- 정보통 동의서, 안내서 - 정보지 01/1998

- 기관 검토위원회에 대한 자주 묻는 질문 - 정보지01/1998

- 비 로컬 IRB 검토 - 정보지 01/1998

- 시판 약품, 생물학적 제제 및 의료 기기의 "비 표지"및 조사 사용 - 정보지 01/1998

- 연구 주제에 대한 지불 및 상환 - 정보지 01/2018

- 연구 피험자 모집 - 정보지 01/1998

- 입학 전에 선별 검사 - 정보지 01/1998

- 스폰서 - 조사자 - IRB 상호 관계 - 정보지 01/1998

- 피검사자가 제 2의 기관에 입학 할 때 수사 제품 사용 – 정보지 01/1998

○ Drugs and Biologics Information Sheet Guidance

- 약물 연구 디자인 - 정보지 01/1998

- 조사 약 또는 생물학의 비상 사태 - 정보지 01/1998

- 임상 수사의 성별 차이 평가 - 정보지 01/1998

- 조사관 성명서 (양식 FDA 1572) - 자주 묻는 질문 - 정보지  05/2010

- 조사 약의 치료 사용 - 정보지 1990 년

- 의약품 및 생물학 제품 연구를위한 IRB 요구 사항 면제 - 정보지 10/2017

○ FDA Operations Information Sheet Guidance

- 임상 수사관 행정 조치 - 실격 처리 – 정보지 03/2014

- 임상 수사관의 FDA 검사 – 정보지 06/2010

- FDA 기관 검토위원회 검사 – 정보지 01/2006

○ General Guidance Documents

- 21 CFR 50.54 - 임상 수사 아동을위한 추가 안전 조치, 2006 년 12 월 FDA에 의뢰 처리 절차

- 임상 보류, 제출 및 검토 - 전체 응답  10/2000

- 임상 수유 - 연구 설계, 데이터 분석 및 권장 사항 02/2005

- 임상 시험 후원자를위한 데이터 모니터링위원회, 임상 시험의 설립과 운영 03/2006

- FDA 규제 임상 시험에서 철수 한 피험자의 데이터 보존 10/2008

- 응급 연구에 대한 정보 요구 동의서의 예외 04/2013

- 임상 수사관의 재정적 인 공개 02/2013

- 피험자와 관련된 연구에서 재정적 인 관계와 관심

- FDA가 규제하는 임상 수사에 관한 개정 된 공통 규칙의 특정 조항의 영향 10/2018

- 생명 공학 임상 시험 계획서 –08/2004를 위한 독립적인 고문

- 조사관의 책임 - 연구 대상자의 권리, 안전 및 복지 보호 10/2009

- 임상 조사 감독 - 위험 기반 모니터링 방법 08/2013

- 환자보고 결과 측정 : 라벨링 주장을 뒷받침하기 위해 의료 제품 개발에 사용 (최종) 12/2009

- Pharmacogenomic Data Submissions 03/2005

- 임상 시험에서의 인종 및 민족 데이터 수집 10/2016

○ Institutional Review Boards (IRBs) and Informed Consent Guidance Documents

- IRB에 대한 유해 사례보고 (01/2009, 03/2006을 사용한 다기관 임상 시험에서의 중앙 집중식 IRB 검토 프로세스

- 다른 IRB에 임상 조사 감독을 이전 할 때 고려해야 할 사항05/2014

- FDA 규정에 따른 HIPAA 인증, IRB 독립 검토 10/2003

- 정보통 동의서, 21 CFR 50.25 (c), 질의 응답 02/2012

- 기관 검토위원회 (IRB) 서면 절차 05/2018

- 임상 조사 승인 후 IRB 계속 검토 02/2012

- IRB 등록, 자주 묻는 질문 07/2009

- 조사자의 자격 검토, 연구 사이트의 적합성 및 IND / IDE의 필요성 결정을위한 IRB의 책임 08/2013

- IRB 면제 또는 인체 피험자에게 최소한의 위험을 초래하지 않는 임상 수사에 대한 정보통의 동의 변경 07/2017

- 기관 검토 회의 (IRB) 회의록 - 기관 및 IRB를 위한 지침 09/2017

< 2019년 신규 발간 가이드라인 >

• Bridging for Drug-Device and Biologic-Device Combination Products; Draft Guidance for Industry

CDER/CBER/CDRH, December 2019

• Importation of Certain FDA-Approved Human Prescription Drugs, Including Biological Products, under Section 801(d)(1)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act; Draft Guidance for Industry

CBER/CDER/ORA, December 2019

• Submitting Study Datasets for Vaccines to the Office of Vaccines Research and Review: Guidance For Industry; Technical Specifications Document

CBER, December 2019

• Considerations for the Development of Dried Plasma Products Intended for Transfusion; Guidance for Industry

CBER, December 2019

• FDA Safe Importation Action Plan

OPPLA/CBER,  December 2019

• Qualification Process for Drug Development Tools; Draft Guidance for Industry and FDA Staff

CDER/CBER, December 2019

• FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs: Amendments to Sec. 505B of the FD&C Act; Draft Guidance for Industry

OCE/CDER/CBER, December 2019

• Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics; Guidance for Industry

CDER/CBER,  November 2019

• Process to Request a Review of FDA's Decision Not to Issue Certain Export Certificates for Devices

CDRH/CBER/ORA, November 2019

• Electronic Submission of IND Safety Reports Technical Conformance

Guide; Guidance for Industry

CDER/CBER/OCE, October 2019

• Providing Regulatory Submissions in Electronic Format: IND Safety Reports; Draft Guidance for Industry

CDER/CBER/OCE, October 2019

• Drug Products Labeled as Homeopathic; Draft Guidance for FDA Staff and Industry

CDER/CBER, October 2019

• Postmarketing Studies and Clinical Trials—Implementation of Section 505(o)(3) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act; Draft Guidance for Industry

CDER/CBER, October 2019

• Drug Master Files; Draft Guidance for Industry

CDER/CBER, October 2019

• Identification of Manufacturing Establishments in Applications Submitted to CBER and CDER Questions and Answers; Guidance for Industry

CDER/CBER, October 2019

• Investigational In Vitro Diagnostics in Oncology Trials: Streamlined Submission Process for Study Risk Determination; Guidance for Industry

CDER/CBER/CDRH, October 2019

• Further Testing of Donations that are Reactive on a Licensed Donor Screening Test for Antibodies to Hepatitis C Virus; Guidance for Industry

CBER, October 2019

5. 첨단바이오의약품 등 연구개발 동향 분석

1980년대 이후 의약산업의 성장은 바이오 의약품이 이끌어 왔다고 해도 과언이 아니다. 유전공학기술 기반의 재조합 단백질, 단일클론항체 의약품 등이 차례로 출시되며 시장의 규모도 빠른 속도로 커지고 있다. 시장조사 전문기관인 QuintilesIMS의 자료에 의하면, 2016년 기준 전세계 바이오 의약품 시장 규모는 약 2,320억 달러로, 전체 의약품 시장의 25% 가량을 차지하는 수준으로 성장했다. 특히 판매량이 높은 이른바 ‘블록버스터’ 의약품들 중에 상당수의 바이오의약품이 포진하고 있는데, 현재 전세계적으로 가장 잘 팔리는 의약품 10개 중 8개가 바이오의약품인 것으로 나타나고 있다. 이러한 성장 추세는 앞으로도 지속될 것으로 보인다.

최근 몇년간 새로운 작용 기전을 갖는 바이오신약들이 다수 허가되고 있다는 점이 이를 뒷받침한다. 1990년대 많은 단일클론항체 제품들이 등장한 이후 2000년대를 거치며 신약 승인 건수는 차츰 줄어드는 추세였으나, 2010년대 이후 다시 증가하는 모습을 보이고 있다. 최근의 승인 건수 증가는 면역항암제 등의 분야에서 진행되어 온 그간의 연구개발 시도들의 긍정적 성과와 FDA의 혁신 신약 허가 지원 제도 도입 등 신약 개발에 대한 우호적인 분위기에 힘입은 결과로 보여진다.

흔히‘1세대 바이오의약품’으로 불리는 재조합 단백질 의약품의 경우 1980년대에 처음으로 출시되었으며 현재는 특허가 끝나 다수의 복제 제품이 출시된 상태이다. 재조합단백질 의약품은 체내에서 약효가 짧다는 점이 한계로 지적되었기 때문에, 기존에 출시된 제품들은 지속형(long-acting) 기술 등을 기반으로 한 개량 연구를 통해 시장에서의 라이프사이클을 연장시키고 있다.

재조합단백질 의약품 이후 등장한 제품이‘2세대 바이오의약품’으로 불리는 단일클론항체 (Monoclonal Antibody) 제품군이다.  이들은 현재 바이오의약품 판매를 선도하는 제품군들이다.  단일클론항체 의약품은 암과 류마티스관절염 등의 질환에서‘표적 치료’를 기반으로 한 혁신적 성과를 이뤄내며 결과적으로 바이오 의약품 시장의 성장을 이끌었다.

재조합 단백질(1세대), 항체(2세대) 제품군을 이어‘차세대’라 불릴 수 있는 바이오의약품은 세포치료제(Cell Therapy), 유전자치료제(Gene Therapy)등이 될 것으로 예상되어 왔다. 세포치료나 유전자치료의 경우 이론적으로 볼 때 보다 근본적인 치료가 가능하므로 암뿐만 아니라 신경퇴행성 질환이나 유전질환 등 난치성 질환 치료를 가능하게 할 기술로 기대되어 온 것이 사실이다.

그러나 단백질 기반 제품들과 달리 세포치료제나 유전자치료제의 경우 연구개발과 상업화에 많은 어려움을 겪었다. 예를 들면 체내 주입 시 부작용, 체내에서의 효과 발현 미흡, 생명윤리와 관련된 이슈 등 이 주된 원인이었다. 그러나 최근 들어 세포 배양·조작 기술, 유전자 분석·조작 기술 등이 발전하면서 기술적 이슈들이 조금씩 해결되고 있고, 몇몇 세포치료제·유전자치료제 제품들이 미국 FDA나 유럽 EMA에서 허가되면서 제도적인 부분 또한 정비되는 모습을 보이고 있다. 이러한 분위기에서 관련 연구기관 및 기업들의 투자와 관심도 늘어나고 있어 앞으로 세포치료제나 유전자치료제의 허가 사례는 점차 증가할 것으로 기대되고 있다.

물론 세포치료제나 유전자치료제의 경우 현재까지의 기술 기반으로 보면 기존의 항체 기반 항암제들처럼 전체 의약 시장의 흐름을 바꾸는 수준으로 단기간 내 성장해 나가기는 쉽지 않을 것으로 보인다. 하지만 효능의 혁신성만을 고려한다면, 세포치료제나 유전자치료제 분야는 향후 의료의 패러다임을 바꿀 수 있는 중요한 기술로 그 역할이 매우 기대되는 분야이다.

세포치료제는 살아있는 세포를 치료에 이용하는 것이다. 특정 질환의 치료에 살아있는 세포가 직접적으로 이용되기 시작한 사례는 1900년대 초반으로 거슬러 올라가는 데, 수혈과 골수이식 시술이 대표적이다. 이후 유전공학과 세포배양 기술 등의 발달을 통해 세포치료제가 타깃하는 대상과 질환의 종류가 다양해지면서, 세포치료제의 의학적 중요성 또한 높아지고 있다.

세포치료제와 유전자치료제는 이용되는 재료가 다르다는 점에서 엄연히 구분이 되지만, 유전자치료의 매개체로 세포를 이용하는 기술이 개발되면서 이 둘을 어떻게 구분할지 판단이 어려운 경우가 발생한다. 좀더 자세히 설명하면 유전자를 직접적으로 체내에 주입하여(in vivo 방식) 치료의 효능이 발휘되는 경우는 유전자치료제로 세포치료제와는 다른 개념이다. 그러나 CAR-T 세포치료에서처럼 T 세포가 운반하는 CAR 유전자 부위가 실질적인 치료 역할을 하는 경우는 세포치료제로도, 유전자치료제로도 볼 수 있다. 따라서 학계에서는 이를‘세포유전자치료제’등으로 부르기도 한다.

세포치료제에 쓰이는 세포의 종류는 크게 줄기세포와 면역세포, 피부세포·연골세포 등으로 나뉜다. 분화의 관점에서 보면 줄기세포(미분화된 세포), 면역세포·피부세포·연골세포(분화된 세포, 즉 체세포)로 나눌 수 있다. 줄기세포는 배아줄기세포, 역분화줄기세포(iPS), 성체줄기세포로 나뉘며, 면역세포는 수지상세포, T세포 등으로 구분된다. 유전자 조작 유무 기준으로 분류해 보면, 치료 효능을 발휘할 수 있는 세포를 체내에 단순 주입하는 경우와, 체외에서의 유전자 조작을 통해(ex vivo 방식) 체내로 주입된 세포로 치료 효능을 발휘하도록 하는 경우로 구분된다. 최근에는 좀더 근본적인 치료가 가능하고, 표적 치료의 성격에 가까운 유전자 조작 기반 세포치료제 연구가 힘을 얻고 있는 것으로 보인다.

치료에 활용되는 세포 기준으로 보면, 초기에 허가받은 세포치료제는 주로 피부세포나 연골세포를 이용한 피부재생·연골결손 치료제였으나, 최근에는 암, 퇴행성 질환을 타깃하는 줄기세포 및 면역세포에 대한 연구가 활발해지면서 혁신적인 연구 결과들이 발표되고 있다. 이하에서는 이미 범용화된 치료제라 할 수 있는 피부·연골세포 등은 제외하고 줄기세포와 면역세포 분야에서의 연구개발 동향을 중심으로 살펴보았다.

□ 줄기세포치료제 개발 동향

표 1. 줄기세포치료제 분류기준

분류기준	종류
세포기원	배아줄기세포기료제
	성체줄기세포치료제
	역분화줄기세포치료제
치료방법	자가줄기세포치료제
	동종유래줄기세포치료제
	이종줄기세포치료제

2016년에 신규로 등록된 상업임상 건수는 47건으로, 1999년부터 2016년까지 총 314건의 상업적 줄기세포치료제 임상연구가 등록되었다.

임상개발 초기단계에는 미국이 전체 임상의 60%를 차지하면서 상업임상을 주도해나갔으나, 최근에는 한국, 중국, 스페인 등의 임상개발이 증가되어 신규 임상등록 비율이 한국의 경우 15%, 중국은 19%에 이르고 있다.

2010년 이후부터는 자가유래세포보다는 동종유래세포의 임상비율이 높았었는데, 이는 대량생산이나 제조 및 품질관리 측면에서 훨씬 유리하기 때문이다. 그러나 최근 3년(2013-2016년) 동안에는 자가유래 기질혈관분획(SVF)을 이용한 임상연구가 급증하여 자가유래줄기세포의 비율이 다시 증가하고 있다.

기질혈관분획(SVF)이라는 것은 환자로부터 채취한 지방조직으로부터 소화효소 또는 물리적 방법을 이용한 세포의 해리 및 원심분리, 세척을 통해 얻는 분획인데, 중간엽줄기세포를 비롯한 다양한 종류의 줄기세포를 비교적 쉽게 얻을 수 있는 줄기세포의 주요 공급원이다.

기원조직과 관련해서는 전체 임상의 37%정도를 골수가 차지하고 있는데, 이는 골수가 상업적 개발을 위해 확보가 용이하기 때문인 것으로 사료되며, 또한 지방조직과 제대혈도 꾸준히 증가하고 있고, 말초혈액의 경우 현저히 감소하고 있다.

적응증 측면에서는 신경계 및 근골격계 질환이 가장 많고, 그 뒤를 이어 심장질환이 많이 진행되고 있다. 또한 면역질환과 호흡기계 질환도 최근 많이 증가하고 있는 추세이다.

줄기세포치료제 허가 현황을 살펴 보면 파미셀, 메디포스트 등 국내 기업의 제품들이 다수 포진해 있는 것을 알 수 있다. 미국·유럽에서 승인된 줄기세포치료제로는 오시리스 제약(Osiris Therapeutics)의 프로키말(Prochymal), GSK의 스트림벨리스 (Strimvelis) 등을 들 수 있다.

오시리스 제약은 1992년에 설립된 줄기세포 기술 기반의 바이오기업이다. 2008년에 바이오기업 젠자임(Genzyme)과 줄기세포치료제의 개발 및 상업화를 위한 전략적 파트너십을 체결하는 등 활발한 모습을 보였으나, 젠자임이 사노피(Sanofi)에 인수된 후 파트너십은 파기되었고, 2012년에 오시리스 단독으로 프로키말의 캐나다·뉴질랜드 허가를 획득하였다. 이후 2013년, 오시리스는 메조블라스트(Mesoblast)에 프로키말을 포함한 중간엽줄기세포 사업을 이관하였다.

메조블라스트는 2004년 호주에서 설립된 세포치료제 개발 기업이다. 메조블라스트는 중간엽계통세포 (MLC13) 관련 기술을 기반으로 3개의 중간엽전구세포, 1개의 중간엽줄기세포 R&D 파이프라인을 보유 하고 있다. 오시리스 제약으로부터 인수한 프로키말은 이식편대숙주질환(GvHD14)에 사용되는데, 기존 치료제인 스테로이드는 치료 성공률이 30~50% 수준이며, 프로키말은 스테로이드로 치료에 실패한 환자들을 대상으로 61~64%의 치료 성공률을 보였다. 프로키말의 가격은 약 2억 원(20만 달러) 수준이며, 현재 캐나다, 뉴질랜드, 일본에서 판매 중이다.

2016년 유럽에서 허가 받은 스트림벨리스(Strimvelis)는 아데노신 탈아미노효소 결손에 의한 중증 복합 면역결핍증(ADA-SCID15)이라는 희귀병에 사용된다. 환자 본인의 골수에서 추출한 조혈모줄기세포에 아데노신 탈아미노효소 유전자를 적용한 후 다시 투여하는 형태로, 유전자를 도입한 최초의 줄기세포치료제로 평가되고 있다. 스트림벨리스의 가격은 약 7억 원(59만 4천 유로)으로 책정되었다. 스트림벨리스는 SR-Tiget 연구소에 의해 R&D가 시작되었으며, GSK는 2010년 협업계약을 통해 R&D 및 상업화에 참여하게 되었다. GSK는 SR-Tiget과의 협업 하에 6개의 줄기세포 유전자치료제 파이프라인을 보유 중이며, 어댑티뮨(Adaptimmune)과의 협업 하에 면역세포치료제인 TCR-T 치료제도 연구 중에 있다.

글로벌 매출 규모 상위권의 제약바이오기업들은 2010년 전후로 줄기세포치료제 연구에 관심을 보이고 투자를 시작했으나 이후 투자규모를 줄이고 관망세로 돌아서는 추세이다. 매출규모 세계 1위 제약바이오기업인 화이자(Pfizer)의 경우 2008년 줄기세포치료제 연구를 위해

그림 3.  글로벌 줄기세포치료제 주요 파이프라인 현황

출처 : 생명공학정책연구센터. Global Stem Cell Industry Outlook (Frost & Sullivan 분석). 2018.11

재생의료부서를 신설하고, 다음해 줄기세포치료제 개발을 위한 협업계약들을 체결하였다. 그 중 유니버시티 칼리지 런던(University College London)과 협업한 황반변성 줄기세포치료제는 현재 임상 1상이 진행 중이다. 그러나 애써시스(Athersys)와 체결한 줄기세포치료제 멀티스템(Multistem)에 대한 개발·상업화 협업은, 2014년에 발표된 염증성 장 질환에 대한 임상 2상 결과에서 충분한 효능을 밝히지 못함에 따라 중단되었다. 화이자는 이후 2014년에 CAR-T 치료제 개발기업인 셀렉티스(Cellectis)와 최대 28억 달러 규모의 R&D 협업 계약을 체결하는 등 면역세포치료제 개발에 관심을 보이고 있다.

세계 2위 제약바이오기업인 노바티스(Novartis)는 2014년 세포·유전자 치료부서를 신설하는 등 줄기세포치료제와 면역세포치료제 R&D에 큰 관심을 보였다. 그러나 2016년 이 부서를 해체하고 줄기세포치료제 개발 관련 협업과 파이프라인을 중단하는 등 줄기세포치료제 개발에는 거리를 두는 모습을 보였으며, 현재는 면역세포치료제 R&D에 집중하고 있는 모습이다.

2)  면역세포치료제 개발 동향

면역세포치료제는 T세포와 같은 면역세포를 치료에 직접 사용하며, 환자의 면역체계를 활성화시킨다는 점에서 새로운 작용 기전으로 주목 받고 있다. 특히 암과 면역질환의 치료에서 혁신적인 효과를 보여주고 있으며, 부작용 측면에서도 기존 항암 요법 대비 우수한 것으로 평가되고 있다. 항암 적응증의 면역세포치료제는 면역항암요법 유형 중 하나라고 할 수 있는데, 면역항암요법은 화학요법(Chemotherapy), 방사선 치료, 표적치료제 등 기존의 암 치료법 대비 탁월한 효능을 보이며 최근 바이오 신약 개발 붐의 중심에 있는 영역이다.

기존 항암요법의 경우 표적 항암제라 하더라도 체내에서의 반감기가 짧아 지속적인 치료가 필요하고, 수명 연장 효과가 제한적이라는 단점이 있었다. 그러나 면역요법인 CAR-T 세포치료는 혈액암의 경우 암세포를 완전히 소멸시키는 능력으로 완치 판정 가능성을 높이는 혁신적인 결과를 보여주었다.

또한 면역세포치료제는 기존 화학요법이나 항체 의약품에 비해 암세포에 특이적으로 작용하여 암세포만 공격하고 암세포가 아닌 정상 세포를 공격하는 경우가 드물기 때문에, 항암 치료의 부작용을 대폭 완화시킬 것으로 기대되고 있다. 줄기세포와 마찬가지로 면역세포치료제 연구도 유전자 편집·엔지니어링 기술의 발전에 힘입어 진화하고 있다. 면역세포에 도입되는 유전자 부위는 타깃에 따라 변형 가능하므로, 이론적으로 볼 때 다양한 암종의 치료로 확대해 나갈 수 있다는 것이 장점으로 꼽히고 있다.

최초로 FDA에서 허가된 면역세포치료제인 수지상세포치료제(제품명 Provenge, 美 Dendreon社가 개발)의 경우는 혁신적인 작용 기전으로 주목받았으나, 높은 치료 비용 부담 등으로 인해 판매가 저조했다. 현재 면역세포 연구는 T세포, NK 세포 등을 중심으로 전개되고 있는데, 외부 유전자 조작을 통해 T세포(혹은 NK세포)를 변형시키고 이 세포를 체내에 재투여하는 유전자 조작 세포치료제가 주로 개발되고 있다. T 세포를 중심으로 설명하면 크게 2가지 종류인데 TCR11-T 세포와 CAR-T 세포가 이 에 해당한다. TCR-T 세포의 경우 2006년 미 국립암센터(NCI)의 연구진들이 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 연구에서 치료 성과를 거두면서 주목을 받았다. 이후에 등장한 CAR-T 세포치료는 2017년 8월 노바티스(Novartis)의 제품이 최초로 FDA에서 허가되면서 큰 관심을 불러일으킨 기술이다. CAR-T 세포치료는 특히 혈 액암의 치료에서 뛰어난 임상 결과를 보여주고 있으며, CAR 부위가 갖는 신호전달시스템을 통해 암세포를 살상하는 효능이 즉각적으로 증강되는 메커니즘으로 작동한다. CAR 부위는 2세대, 3세대 등을 거치며 타깃 항원을 다양화하고 부작용을 감소시키는 방향으로 변형, 개발되고 있다.

면역세포치료제 중 가장 임상적으로 활발한 연구가 진행되고 있는 CAR-T 치료제의 경우, 2016년 말 기준, 전세계적으로 220건이 등록되어 있다. 그 중 188개가 현재 진행되는 연구로 파악되는데, 임상 1상12의 연구가 128건으로 가장 높은 비중을 차지하고 있으며, 거의 대부분의 연구가 암 치료를 타깃으로 하여 진행되고 있다.

대표적인 면역세포치료제인 CAR-T 개발의 선두주자로는 노바티스와 카이트 제약 (Kite Pharma), 주노 제약(Juno Therapeutics), 블루버드 바이오(Bluebird Bio) 등을 들 수 있고, 동종 CAR-T를 개발 중인 셀렉티스도 큰 주목을 받고 있다. 이 중 노바티스와 카이트 제약은 각각 2017년 8월과 10월에 미국 FDA의 허가를 받았다.

노바티스는 세계 최초로 CAR-T 치료제 킴리아(Kymriah)의 FDA 허가를 획득하였다. 킴리아는 펜실베니아대학의 칼 준(Carl June) 교수가 개발한 CAR-T 치료제로, 노바티스는 2012년 글로벌 R&D 및 상업화 계약 체결을 통해 킴리아를 확보하였다. 킴리아는 우선적으로 소아청소년 재발·난치성 B 세포 급성 림프구성 백혈병 (ALL18)을 대상으로 허가를 받았는데, 임상시험에서 3개월 내 83%의 완전 관해율을 보였다. 킴리아의 가격은 약 5억 원(47만 5천 달러)으로 책정되었다. 노바티스는 항암제 분야의 강자로, 약 20종의 항암제를 판매 중이고, CAR-T 5종을 포함한 50여종의 항암제 R&D 파이프라인을 보유하고 있다.

2009년 설립된 카이트 제약은 면역세포치료제 개발에 집중하는 바이오기업이며, 노바티스에 이어 세계에서 두번째로 FDA로부터 CAR-T 치료제 예스카타(Yescarta)의 허가를 받았다. 예스카타는 비호지킨 림프종의 일종인 재발·난치성 거대 B세포 림프종을 적응증으로 한다. 2회 이상의 항암 치료에 실패한 재발·난치성 림프종 환자의 경우 기존 치료법으로 치료시 6개월 후의 완전 관해율이 7%에 불과하지만, 예스카타 투여 시 51%의 완전 관해율을 보였다. 예스카타의 가격은 약 4억 원(37만 3 천 달러)으로 정해졌다. 카이트 제약의 성과는 미국 국립 암센터(National Cancer Institute)를 비롯한 다수의 연구기관 및 기업과의 협업을 기반으로 한다. 카이트는 이미 허가 받은 예스카타 외에도 예스카타의 업그레이드 버전의 CAR-T 치료제를 포함한 10여 종의 R&D 파이프라인을 보유하고 있다.

예스카타의 허가 직전인 2017년 8월, 길리어드 제약(Gilead Sciences)은 카이트 제약을 약 12조 원(119억 달러)에 인수하기로 했다고 발표했다. 길리어드는 C형 간염 및 AIDS 치료제 등 항바이러스 약품 분야의 강자로 빠르게 성장한 제약바이오기업으로, 이번 인수를 통해 항암제 분야에서의 지위도 확보하게 되었다.

노바티스와 카이트의 CAR-T 치료제는 환자 본인의 T-세포를 채취하여 유전자 조작 후 다시 본인에게 주입하는 자가(autologous) 세포치료제로, 단 한 명만을 위한 맞춤 치료제인 만큼 치료 단가가 매우 높고 세포채취~치료제생산~투여까지 긴 시간이 걸리는 단점이 있다. 셀렉티스는 이러한 단점을 극복하기 위해 대량생산□보관하여 가격을 낮추고 필요 시 바로 사용할 수 있는 동종(allogenic) CAR-T 치료제를 연구 중인 기업으로 주목 받고 있다.

셀렉티스는 1999년에 설립된 바이오 기업으로, 유전자 편집·엔지니어링 역량을 이용하여 면역 반응을 없앤 동종 CAR-T 치료제를 개발 중에 있다. 셀렉티스는 파스퇴르(Pasteur) 연구소 및 미네소타(Minnesota) 대학으로부터 유전자 편집기술을 비롯한 다수의 특허에 대한 독점권을 받았다. 셀렉티스는 자가 CAR-T 치료제에 비해 크게 낮은 비용으로 동종 CAR-T 치료제를 생산할 수 있다고 발표하였으며, 화이자 및 세르비에(Servier) 등 대형 제약바이오기업들과 최대 39억 달러 규모의 R&D 및 상업화 협업 계약을 체결하였다. 화이자 및 세르비에와의 협업 하에 셀렉티스는 2016~2017년에 걸쳐 두 개의 제품에 대해 총 4건의 임상시험을 시작하였으며, 추가로 3개의 R&D 파이프라인을 보유하고 있다.

3)  해결해야 할 이슈들

배아줄기세포 및 역분화줄기세포 기반 줄기세포치료제의 경우, 체내 증식 및 변형의 가능성이 주요 이슈로 거론되고 있다. 체내에서 오랫동안 잔존하고 증식하면서 암세포로 변형되거나, 타 세포들의 암성 변화를 촉진할 가능성이 있고, 투여 후 의도하지 않은 신체 부위로 이동하여 원하지 않는 세포로 분화될 가능성도 배제할 수 없다. 역 분화줄기세포의 경우 외래 유전자 도입으로 인한 안전성 이슈도 존재한다. 그러나 성체줄기세포, 특히 주로 연구되고 있는 중간엽줄기세포의 경우 상대적으로 안전성이 높은 것으로 판단되고 있다.

현재까지 소개된 줄기세포치료제들은 대부분 명확한 작용기전을 디자인하기보다는 주변의 세포와 조직에 다양한 활성 물질을 분비하는 파라크린 효과(Paracrine Effect) 등 간접 효과에 의존하는 경향이 있다. 즉, 체내에서 어떻게 생착이 되고 어떻게 분화가 되어 작용하는지 명확한 기전을 과학적으로 설명하기 어렵고, 효과 또한 즉각적이지 않아 의료계의 완전한 신뢰를 얻기에는 한계가 있었다. 따라서 임상 적용을 확대하기 위해서는 이러한 이슈의 해결이 필수적인데, 최근 진행되고 있는 유전자 조작 줄기세포치료제 개발 등의 시도가 하나의 해결 방안이 되어 줄 수 있을 것으로 기대하고 있다.

CAR-T 치료제의 경우 사이토카인 신드롬(CRS)과 신경독성 등 생명을 위협하는 부작용을 일으킬 수 있다. FDA는 킴리아 및 예스카타의 제품 라벨에 CRS 및 신경독성 부작용에 대해 명시하고 있다. 또한 위험성 평가 및 완화 프로그램(REMS24)을 통해 의료진에게 투약과 관련된 부작용 및 대응 방안에 대해 교육하고, 사전에 공인된 의료기관에서만 제품을 투여하도록 하였다.

카이트 제약에 따르면, 임상 경험이 축적됨에 따라 CAR-T 치료제의 치명적 부작용인 CRS를 더 빨리 감지하고 항체나 스테로이드 투여 등의 적절한 대응을 취할 수 있게 발전되고 있으며, 또한 CRS나 신경 독성이 일어날 확률이 더 높은 환자군들을 미리 예측할 수 있는 바이오마커를 찾아내기 위해 연구 중이라고 한다.

카이트 외에도 여러 기업 및 연구기관에서 CAR-T의 부작용을 줄이는 동시에 효과를 높이기 위한 다양한 방법들을 시도하고 있다. CAR-T 치료제의 용량을 여러 번에 나눠 주입하는 방법, CAR-T 세포 중 특정 종류만 선택하거나 종류별 비중을 조절하는 방법, CAR-T 세포가 심한 부작용을 일으킬 때 그 기능을 끌 수 있는 자살 스위치를 프로그래밍 하는 방법 등을 예로 들 수 있다.

CAR-T 치료제의 적응증이 고형암보다 환자 수가 더 적은 혈액암에 한정되어 있는 것도 해결되어야 할 이슈이다. 2016년 말 기준 총 220건의 CAR-T 치료제 임상시험 중 133건이 혈액암, 78건이 고형암을 적응증으로 한다. 혈액암 치료제들은 CD19, CD20 등 17종의 항원을 타깃으로 하고 있으며, 고형암 치료제들은 그보다 많은 22 종의 항원(CEA, Mesothelin 등)을 타깃으로 하고 있다. 그러나 노바티스와 카이트의 혈액암 치료제 허가에서 확인한 바와 같이 혈액암을 대상으로 한 CAR-T 치료제는 높은 효과를 입증하고 있지만, 고형암에 있어서는 아직 만족할만한 성과가 도출되지 못하고 있다.

CAR-T 치료제가 효과적으로 암세포만 공격하도록 하기 위해서는 정상세포에는 존재하지 않으면서 모든 종양세포에는 존재하는 항원을 찾아내고, 또 치료제가 그 항원에 정확히 도달하게 하는 것이 관건이다. 혈액암의 경우 CD19, CD20 등의 항원이 종양세포에 특이적으로 분포하는 경우가 많고 주입된 T 세포가 종양세포에 도달하기도 쉬워 더 높은 성과를 얻는 것으로 보인다. 그러나 고형암의 경우 지속적인 변이를 거쳐 암세포간 이질성이 커서 공통된 항원을 찾아내기도 어렵고, 치료제가 종양세포에 도달하기도 더 어려워 성과를 얻는데 어려움을 겪고 있다. 현재 고형암에서의 효과를 높이기 위한 다양한 노력이 시도되고 있는데, 동시에 여러 개의 항원을 타깃해서 그 항원들이 모두 존재하는 암세포만 공격하게 하는 방법, 암세포를 둘러싸고 있는 기질을 공격하는 CAR-T를 같이 투여하는 방법 등이 시도되고 있다.

세포치료제를 둘러싼 가장 민감한 이슈 중 하나는 의약품의 가격이라고 할 수 있다. 항체 등 바이오 의약품의 가격이 원래 합성의약품에 비해 고가이긴 하지만 줄기세포치료제나 면역세포치료제는 기존 제품의 가격 범위를 훨씬 뛰어넘는 수준에서 형성되고 있다. 앞서 언급한 노바티스 킴리아의 예를 들면 치료제 가격은 47만 5천달러로 책정되었지만, 치료에 필요한 제반 비용(입원료, 부작용 발생 방지를 위한 처치료 등)을 모두 포함하면 총 100만~150만 달러에 육박할 것으로 예상되고 있다. 줄기세포치료제의 경우도 유전자 조작을 한 경우는 면역세포치료제와 마찬가지의 제조 및 시술 과정을 거쳐야 할 것으로 보여 고가의 가격 책정이 불가피하다. 유전자 조작을 하지 않는 줄기세포치료제의 경우도 기존 치료제나 수술 등과 비교해 저렴하지 않은 것으로 알려져 있다.

세포치료제 비용이 비싼 이유는 철저히 ‘환자 맞춤형’으로 만들어지고 시술하는 과정이 복잡하고 까다롭기 때문이다. CAR-T 치료제인 킴리아의 예를 들면, 우선 병원에서 환자로부터 T세포를 채취해 냉동보관한 뒤 기업(노바티스) 연구소로 보내면 여기에 유전자 조작(CAR 도입)을 시행하여 CAR-T 세포를 만들고, 이를 대량 배양시킨다. 이후 다시 냉동 보관된 CAR-T 세포는 환자가 있는 병원으로 운반되고 이를 해동하여 환자에게 주입하게 된다.

줄기세포의 경우도 마찬가지로 대부분 자가세포를 이용하며, 추출 후 48시간 이내에 환자에 주입해야 하는 등 까다로운 시술 과정을 거친다. 이러한 과정을 통해 볼 때 각 단계별로 매우 고도화된 기술과 역량이 요구된 다고 할 수 있다. 먼저 FDA의 까다로운 GMP 기준을 통과한 생산시설에서 충분한 양의 세포가 생산되어야 하며, 전문적인 물류 업체를 통해 냉동 운반되어야 하고, FDA에서 공인된 치료 센터에서 숙련된 전문가의 주도로 시술이 진행되어야 하는 것이다. 상업화 과정에 드는 비용 또한 막대한 수준으로 될 수 밖에 없어 개발 기업의 부담도 높다.

따라서 치료 과정을 단순화시켜 신속히 치료가 이뤄지게 하기 위해서는, 환자가 있는 병원과 기업의 연구소, 생산시설이 한 장소에 모여 이른바 콤플렉스(complex)를 이루고 이 안에서 치료용 세포를 추출·조작하여 환자에게 바로 주입할 수 있는 시스템을 갖추는 것이 이상적이다. 이미 미국의 메모리얼 슬론케터링 암센터(MSKCC) 등 에서 이러한 시스템을 구축하고 있는 것으로 보인다. 또한 자가세포를 이용한 치료제 개발 시 원가를 높이는 주요한 원인 중 하나는 전문 인력에 의한 정교한 수동 작업이 필요하다는 점 때문인데, 일부 과정을 자동화시켜 제조에 걸리는 시간을 단축시키고자 하는 시도도 활발히 진행되고 있다.

좀더 근본적인 문제 해결을 위해서는, 환자의 자가세포가 아닌 동종세포를 이용한‘off-the-shelf(기성품)’치료제의 개발이 시급하다는 것이 전문가들의 의견이다. 자가세포를 이용하는 경우는 대량 생산해서 범용으로 쓸 수 없지만, 동종세포를 이용하면 좀더 저렴한 가격에 공급할 수 있는 장점이 있다.

동종세포 치료제는 건강한 사람의 세포를 이용해 치료제를 만들고 이를 동결 보관시켜 놓았다가 필요할 때 환자에게 주입하는 방식을 말하는데, 최근 크리스퍼(CRISPR-cas9) 유전자 가위 등 유전자 편집 기술의 발달로 동종세포가 갖는 면역반응 등을 해결하려는 시도가 이루어지고 있다. 줄기세포는 동종세포를 이용한 치료제가 소수 허가된 바 있고, 면역세포 분야에서는 아직 성공 사례는 없지만 앞서 언급한 셀렉티스를 비롯해 몇몇 기업이 시도 중인 것으로 알려졌다.

이처럼 제품 가격을 낮추기 위한 여러 시도가 다방면으로 진행 중이지만, 결국 치료제의 보험 급여가 되지 않으면 환자의 비용 부담은 커질 수밖에 없게 되고 시장 확대에도 어려움에 봉착하게 된다. 환자가 처한 상황에 따라 다양한 보험 프로그램 선택이 가능한 미국과 같은 사보험 체계가 아니면, 공공보험 체계에서는 최소 1억 원이 넘는 고가의 치료제를 급여 대상으로 판단하기 쉽지 않다.

보험자의 입장에서는 해당 치료제의 경제성(비용 대비 효과성)을 높게 평가할 수 있을 만한 자료가 아직 미흡한 상황이므로, 임상 연구결과 및 시판 후 사례 등을 종합적으로 판단해 급여 여부 및 범위 등을 결정할 것으로 보여진다.

참고로 미국의 사례를 보면 환자들의 부담을 덜기 위한 방안으로 분할 납부를 허용하거나, 효과가 없으면 환불을 해주는 정책 등 여러 가지 옵션을 강구하고 있다. 노바티스 킴리아의 경우 치료 후 한달 이내에 효과가 없다고 판단되면, 치료비를 받지 않는다는 입장을 발표하기도 했다.

6. 첨단바이오의약품 제품화 촉진을 위한 허가특례 제도 연구

1) 신속심사(Fast Track)

신속심사는 개발과 심사를 신속하게 할 수 있는 대상으로 지정받는 것으로, 이에 대한 선정기준은 중증 치료를 목적으로 하는 의약품을 대상으로 비임상 혹은 임상 자료를 통해 미충족 의학적 수요에 부응할 잠재력이 있음을 입증할 수 있거나, 적격 감염질환제품으로 지정받은 의약품이다. 신속심사 대상으로 지정을 받기 위해서는 IND와 함께 혹은 허가신청 사전 미팅 이전까지 신청을 하여야 한다. 신속심사 대상으로 지정되면 허가신청 시 모든 서류가 구비되기 전에 준비된 서류부터 접수 할 수 있는 순차심사(Rolling review)도 가능하다.

2) 혁신치료제(Breakthrough Therapy)

혁신치료제로 지정되기 위해서는 심각한 의학적 상태를 치료하기 위한 의약품이면서, 기존 치료제들에 비해 임상적으로 유의미한 결과를 가져올 수 있음을 근거를 통해 입증할 수 있는 의약품이어야 한다. 혁신치료제로 지정되면 효율적인 의약품 개발을 위한 집중적인 가이드위원회가 조직되고 순차심사 등 심사기간을 단축 할 수 있는 다양한 조치가 취해진다. 혁신 치료제 대상으로 지정을 받기 위해서는 IND와 함께 혹은 임상 2상 종료 후 미팅 이전까지 신청을 하여야 한다.

3) 조건부 승인(Accerlerated Approval)

허가심사에서 임상적 유용성을 타당하게 예측할 수 있는 대리인자 결과변수 또는 중간 시점에 측정한 임상적 결과변수로 평가한 유효성을 토대로 하여 조건부 승인을 받을 수 있다. 조건부 승인을 받기 위해서는 심각한 의학적 상태를 치료하기 위한 의약품이면서, 기존 치료제들과 비교해서 의미있는 유익성을 보이며, 임상적인 유익성이 있을 가능성을 타당성 있게 예측할 수 있는 대리인자 결과변수, 또는 비가역적 이병상태 또는 사망에 대해 타당성 있게 예측할 수 있으면서, 비가역적 이병상태 또는 사망에 이르기 전까지 측정가능한 임상 결과변수에 대해 효과가 있음을 입증할 수 있어야 한다.

신청인은 해당 심사부서와 승인을 전제로 한 예정 결과변수의 사용에 대해 논의하고, 조건부 승인 시점에는 진행상태에 들어가 있을 수 있도록 확증 임상시험에 대한 논의와 함께 조건부 승인 가능성에 대해 상시로 해당 심사부서와 논의하여야 한다.

4) 우선심사(Priority Review)

우선심사로 지정되면 10개월 걸리는 일반 심사보다 심사소요기간이 6개월로 상당히 단축되는데, 우선심사 대상 지정 기준은 (1)중증치료를 목적으로 하고, 승인될 경우 안전성이나 유효성에 유의한 향상을 가져올 수 있는 의약품으로써, 또는 (2) 505A 조항에 해당하는 소아대상 시험성적에 근거하여 표시사항을 변경하기 위한 자료제출심사, 또는 (3) AIDP로 지정받은 의약품에 대한 신청, 또는 (4) 우선심사권과 함께 제출된 일체의 의약품 승인 또는 자료제출 신청의 경우에 해당된다. 허가신청(BLA, NDA) 또는 유효성 자료제출신청 접수시 우선심사 대상 지정 신청을 할 수 있다.

5) 21세기 치료법 (21th Century Cures Act)

미국 국립보건원, FDA, 질병관리본부를 주측으로하여 의약품, 의료기기 등 의료제품 개발을 가속화하고, 의료제품을 필요로 하는 환자들에게 의약품을 보다 빠르고 효율적으로 제공하기 위해 승인절차를 간소화한다는 것을 주요골자로 하는 ‘21세기 치료법’을 2016년 12월에 발효하였다.

21세기 치료법은 미국 FDA의 신약 및 의료기기 등의 승인절차를 간소화하는 것 뿐 아니라 암과 알츠하이머 등 의약품 개발연구에 대한 국가정책지원을 강화한다는 것도 포함되어 있으며, 환자중심의 의료제품개발을 비롯해 정밀의학연구, 첨단재생의료치료제에 대한 신속승인 허용 및 가이드라인 개발, 혁신 의료기기의 우선심사 시행 등을 포함하고 있다.

6) 희귀의약품 (Orphan Drug)

희귀의약품으로 지정된 의약품은 신속심사, 우선심사, 조건부 승인등 FDA 신속개발 프로그램의 대상이 될 수 있으며, 다음의 자료를 제출하여야 한다.

- 특이성 확인되는 희귀 질환 또는 증상에 해 의뢰자가 희귀의약품 지정을 요청하는 기술서

- 의약품의 현재 시험 중인, 또는 향후 시험 예정인 희귀질환 또는 증상, 의약품에 대한 제안 용법, 해당 치료가 필요한 사유에 대한 기술서

- 기허가된 의약품과 동일한 후속 의약품의 의뢰자가 동일한 희귀 질환 또는 증상에 대해 후속 의약품의 희귀의약품 지정을 추진할 경우, 선발의약품에 비해 임상적으로 우수한 차이를 보이는지에 대한 설명 자료

- 20만명 또는 그 이상의 사람들에게 영향을 미칠 수 있는 특정 질환 또는 증상을 가진 환자군의 일부(희귀질환군, orphan subset) 만을 위한 의약품을 희귀의약품 지정을 요청할 경우, 해당 의약품의 하나 이상의 특성으로 인해 해당 질환 또는 증상이 있는 나머지 환자들이 해당 의약품 사용 대상자로 적절하지 않다는 증빙자료

- 미국과 해외 국가에서의 의약품의 규제 현황 및 판매기록에 대한 요약

-  권위있는 관련 참고문헌 및 다음 내용을 증명할 수 있는 첨부자료

·해당 의약품의 대상 질환 또는 증상이 미국에서 20만명 미만의 사람들에게 영향을 미치거나 해당 의약품이 백신, 진단용 의약품 또는 예방의약품으로서 미국에서 해당 약을 투여 받을 사람들이 연 단위 20만명 미만

·20만명 또는 그 이상의 사람에게 영향을 미치는 질환이나 증상 또는 20만명 또는 그 이상의 사람들에게 투여될 백신, 진단용 의약품, 또는 예방을 목적으로 하는 의약품의 경우, 해당 적응증에 대한 연구개발 비용이 미국 내 의약품의 판매로 회수될 수 있다는 합리적인 기대가 없음

7) 순차심사 (Rolling Review)

신약허가신청을 위해 NDA 자료를 모두 완벽하게 준비해서 제출하는 것이 아니라 부분 자료를 제출할 때 마다 심사를 받는 제도이다. 신속허가 프로그램 중 Fast track과 Breakthrough를 통한 허가신청 시에 순차심사를 받을 수 있다.

Pre-BLA 혹은 Pre-NDA 회의에 서류를 제출할 때 자료를 부분적으로 제출한다는 요청서도 포함하여야 한다. 회의 후 IND에 부분자료 제출을 원할 시에는 IND에 요청한다는 것을 알리고 최대한 빨리 제출하여야 한다.

부분자료 제출 요청은 조항 별로 구분하는 방식으로 제출하여야하며,  FDA는 부분자료 제출 요청 승인에 관하여 편지로 답장을 한다.

7. 바이오의약품 개발 업체 지원 정책 및 프로그램

(FDA의 신규 정책)

1) 미국 FDA의 regulatory communications

(규제민원담당자와 민원인의 이메일 소통)

□ Secure email(보안 이메일) 이용

민원인들과 소통을 보다 원활하게하고, 기업의 상품과 기업 기밀 정보 등을 보호하기 위해서, CBER에서는 규제민원과 관련하여 소통을 할때에 secure email (보안 이메일)의 사용을 높일 것이라고 한다.

따라서 규제정보를 포함하는 CBER의 outgoing email (CBER에서 밖으로 나가는 이메일)의 경우 FDA와 secure email account를 가지고 있는 수신자만이 이메일을 받을 수 있다.

그러나 FDA White Oak Campus에 가는 방법 같은 기본 지원업무나 규제민원업무와 관련되지 않는 일반 사항을 포함하는 소통시에는 비보안메일로 송수신이 가능하다.

FDA는 보안 이메일을 쉽게 설치, 사용할 수있도록 도움을 주고 있다. 만약 보안 이메일을 가지고 있지 않거나, 질문사항이 있을 경우, 아래의 이메일로 연락하면 된다.

-  SecureEmail@fda.hhs.gov

이 정책은 2018년 10월 1일부터 시행했기 때문에 즉시 보안 이메일 계정을 만들 것을 독려한다.  그러나 보안 이메일을 가지고 있지 않은 민원인의 경우, 현재까지 이용되고 있는 방법인 우편을 통해 hard copy letter (종이 서신)을 보내는 방법으로 계속해서 소통하고 있다.

2) 미국 FDA의 Technology Transfer Program

(미국 FDA의 기술 이전 프로그램)

규제과학을 발전시키기 위한 열쇄는 정부, 산업계 및 학계간의 협업에 있다. FDA 과학자들은 학계, 산업계 및 정부의 협업자들와 함께 FDA가 규제하는 제품의 안전성, 효능, 품질 및 성능을 평가하기 위한 새로운 도구, 표준 및 접근법의 평가, 개발, 제조 및 사용을 지원하는 기술을 개발한다.

기술 이전 프로그램의 목표는 FDA가 연구 개발에 투자한 결과를 최대한으로 활용하는 것이다.

이 프로그램은 혁신을 개발하고, FDA의 기술 혁신을 공공 보건을 보호하고 발전시키는 신제품으로 전환할 수 있는 기관에 FDA 기술을 협업 또는 라이센스를 통해 전달함으로써 협업을 통해 이를 달성한다.

□ FDA가 하는 일

FDA의 기술 이전 프로그램은 FDA 연구 개발을 지원하기 위해 FDA 기술 이전 직원들은 다음과 같은 다양한 기술 이전 활동을 수행한다.

• FDA 연구자와 산업계, 학자 및 비영리 단체 간의 협력을 촉진하는 외부 당사자와 공동 연구 계약 체결

• 직원의 발명 보고서를 평가하고 기술을 공개하기 위한 가장 효과적인 메커니즘의 선택

• FDA 실험실로부터의 새로운 발견에 대한 특허 관리

• FDA 과학자들이 발명한 새로운 기술, 생물학적 물질 및 동물 모델 라이센스

• 연구 사용을 위해 학술 및 비영리 단체에 물질을 이전하는 물질 이전 협정 (Material Transfer Agreements)과 같은 거래 계약 설정 관리

□ FDA 기술 포트폴리오

FDA의 기술 이전 프로그램팀은 백신, 식품 병원체 검출 시스템, 위조 약 탐지 및 제조와 같은 분야의 신제품을 만들어 시장에 출시 할 수 있도록 이러한 개발을 특허출원하고 라이센스함으로써 민간 부문으로 이러한 기술을 이전하는 데 도움을 준다.

지난 수년간 FDA 연구원은 매년 약 20 건의 특허 발명품을 생산하여 보고했다. 그리고 FDA는 약 15 %가 개발 허가를 취득한 100 가지 이상의 고유 기술을 대표하는 600 가지 이상의 발명 속성을 보유하고 있다.

FDA 제품 센터 및 사무실의 임무를 수행하기 위해 노력하면서 FDA 과학자들은 광범위한 기술을 발견하고 개발했습니다. 라이센스가있는 FDA 기술을 보려면 FDA Licensing Opportunities 웹 페이지 (https://www.fda.gov/ScienceResearch/Collaborative

Opportunities/Inventions/ucm464037.htm), 또는 연방 실험실 컨소시엄의 Available Technologies Search Tool(https://www.       federallabs. org/flc/available-technology)을 방문하면 된다.

최근 발행 된 미국 특허권 FDA 웹 페이지 목록을 참조할 수도 있다.

https://www.fda.gov/ScienceResearch/CollaborativeOpportunities/Inventions/ucm498456.htm

자세한 정보는 FDA의 기술 이전 프로그램 책임자 앨리스 웰치 (Alice Welch, alice.welch@fda.hhs.gov)에게 문의하면 된다.

Ⅳ. 고찰 및 결론

본문에서 기술한 바와 같이 미국은 첨단바이오의약품등의 의학적 가능성과 고부가가치의 시장성 등을 전망하며, 기초부터 제품개발에 이르기 까지 다각도로 지원정책을 펴나가고 있다.

우리나라는 기업들의 연구개발투자도 계속해서 증가추세에 있으며, 무엇보다 첨단바이오의약품 분야에서는 선진국과 비교해서 제품개발의  기술력 면에서 절대 뒤처지지 않는다.

국내기술의 첨단바이오의약품 및 바이오기반 융복합제품 등 미래유망 제품이 글로벌 규제 허들을 넘어 세계시장을 선점할 수 있도록 정부차원의 강력한 지원이 제공되어야 한다.

4차 산업혁명은 첨단 융복합기술을 이용한 다양한 제품개발을 이끌어 내고 있는데, 이러한 핵심기술을 도입, 활용할 수 있는 관련 규제가 선제적으로 마련되어야 한다.

이를 위해서는 합리적이고 국제조화된 규정과 가이드라인을 선제적으로 제시하는 등 국내개발 제품이 세계시장에 신속히 진출할 수 있는 규제기반을 마련하는 것이 필요하다.

특히, 미국의 허가지침들과 비교했을 때, 다양한 제품개발 조건에서 보다 상세하고 실질적인 도움을 줄 수 있는 지침 내용에 대한 보완이 필요하다고 사료된다.

예를들면, 허가지침에는 허가요건을 좀 더 세분화하여 각 조건별로 어떠한 자료가 제출되어야 하는지 상세하고 구체적으로 규정할 수 있어야 한다.

또한 첨단바이오의약품의 특성상 신속심사를 요구하는 상황이 대부분이므로, 세포치료제 및 유전자치료제 등에 대한 신속허가심사에 필요한 모든 관련 규정이나 지침을 한번에 확인 가능하도록 통합된 가이드라인이 필요하다.

우리나라 식약처도 기업을 대상으로 제품개발지원 프로그램을 오래전부터 지속 운영하고 있지만, 인력 부족 등으로 인해 충분한 지원이 되고 있는지에 대해서는 아쉬움이 있다.  특히 제품개발 초기단계부터 사전상담 및 검토 등이 충분히 이루어진다면, 기업뿐 아니라 우리나라 경제와 국익을 위해서도 좋은 성과를 낼 수 있을 것으로 사료된다.

식약처의 첨단재생바이오법이 국회를 통과하여 2020년 8월 시행을 앞두고 세부안을 마련하고 있다. 첨단재생바이오법은 안전성이 확보된 제품에 대해 신속한 제품화 지원을 통해 희귀, 난치질환 환자들의 치료기회를 높이는 목적으로 하고 있다. 최근 허가 취소된 국내개발 유전자치료제의 사건을 통해 국민들이 무엇보다 안전에 대한 우려가 높다는 것을 식약처도 인식하고 있다.

식약처에서는 신속제품화 지원을 하면서도 안전성에 대한 보장조치는 철저히 마련하여 안전성과 유효성이 충분히 입증된 제품이 시장에 유통, 사용되도록 하는데 최선을 다해야 한다고 사료된다.

Ⅴ. 참고자료

1. FDA 조직도

https://www.fda.gov/about-fda/fda-organization-charts/fda-overview-organization-chart

2. CBER 조직도

https://www.fda.gov/about-fda/fda-organization-charts/center-bilogics-evaluation-and-research-organization-chart

3. IND Application Procedures: Overview

https://www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/ind-application-procedures-overview

4. 미국 FDA 홈페이지 – Biologics guidances

https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceCompliance RegulatoryInformation/Guidances/default.htm

5. 21 Century Cures Act

https://www.fda.gov/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21st-century-cures-act

6. FDA Press Release, ‘FDA approval brings first gene therapy to the United States’, 2017.8.30.

7. 보안 이메일 관련 정책

https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CBER/ucm610713.htm

8. FDA Technology Transfer Program (기술이전프로그램)

https://www.fda.gov/scienceresearch/collaborativeopportunities/default.htm

9. 줄기세포치료제 개발 및 규제동향. 식품의약품안전평가원. 2017.4.19.

10. 글로벌 줄기세포치료제 시장 현황 및 전망. 생명공학정책연구센터. 2018.11.

11. 차세대 바이오의약품 세포치료제 시장 현황과 전망. LG경제연구원. 2017.11.30.

12. Disruption and Maturity : The next phase of biologics. QuintilesIMS. 2017.2

13. 2018 첨단바이오의약품 산업 백서. 보건복지부. 과학기술정보통신부. 2018. 8.

14. Making The Move – Bringing cell and gene therapy development programs to the United States. George Smith. IQVIA cell and gene therapy center. 2019.

15. 미국 의약품허가제도. APEC 규제조화센터. 2016.6.